Dapagliflozin / Metformin (1) – Xigduo®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat zum Nachweis des Zusatznutzens von Dapagliflozin in Kombination mit Metformin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff [Glibenclamid oder Glimepirid] mit Metformin) die Studie D1690C00004 vorgelegt, in der die Kombination von Dapagliflozin/Metformin im Verhältnis zu Glipizid/Metformin untersucht wurde.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden für den Nachweis eines Zusatznutzens von Dapagliflozin/Metformin in Kombination mit Insulin drei Placebo-kontrollierte Studien (D1690C00006, sowie gepoolte Daten der Studien D1690C00018 und D1690C00019) vorgelegt.

a) Kombinationstherapie mit Metformin, wenn Metformin in der maximal verträglichen Dosis den Blutzucker zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert

• Für die Wirkstoffkombination Dapagliflozin mit Metformin, wenn eine Metformin-Monotherapie zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Würdigung der beschriebenen methodischen Mängel der vorgelegten Daten für diese Patientengruppe kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Dapagliflozin in Kombination mit Metformin kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sulfonylharnstoff (Glibenclamid, Glimepirid) mit Metformin bzw. gegenüber Glipizid in Kombination mit Metformin festgestellt wird.
• So wird gemäß der österreichischen Fachinformation von Glipizid die Dosis im Allgemeinen schrittweise um 2,5 mg oder 5 mg erhöht. Ein höherer Dosierungsschritt von 10 mg auf 20 mg, wie er in der Studie gewählt wurde, ist damit nur in Einzelfällen möglich.
• Des Weiteren wurde im Interventionsarm Dapagliflozin nicht zulassungskonform eingesetzt.
• Das Vorgehen in der Studie D1690C00004 ist somit insgesamt nicht adäquat, da im Dapagliflozin-Arm trotz fehlender Zulassung eine Titration durchgeführt und teilweise eine zu niedrige Dosis gewählt wurde, während im Glipizid-Arm die Titration nicht in den gemäß Fachinformation im Allgemeinen vorgesehenen Titrationsschritten von 2,5 bzw. 5 mg, sondern mit einer Dosiserhöhung um 10 mg (auf 20 mg) sprunghaft, äußerst intensiv und damit nicht für die Mehrheit der infrage kommenden Patienten gemäß der Fachinformation adäquat erfolgte.
• Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die intensive Steigerung der antidiabetischen Therapie, wie sie in dieser Studie für Glipizid erfolgte, zu einer Verzerrung der Ergebnisse, insbesondere zu Hypoglykämien, zuungunsten des Sulfonylharnstoffes führt, wohingegen für Dapagliflozin entgegen der Fachinformation eine schonende Aufdosierung erfolgte.

b) Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln außer Insulin, wenn der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert wird

• Für die Kombination von Dapagliflozin/Metformin mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin), wenn der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Dapagliflozin in Kombination mit Metformin und anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin), wenn der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert wird, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Metformin bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

c) Kombinationstherapie mit Insulin, wenn der Blutzucker mit Metformin und Insulin zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert

• Für die mit Kombinationstherapie von Dapagliflozin und Metformin mit Insulin, wenn der Blutzucker mit Metformin und Insulin zusammen mit einer Diät und Bewegung nicht ausreichend kontrolliert wird, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der zusammenfassenden Würdigung der beschriebenen methodischen Mängel der vorgelegten Daten für diese Patientengruppe kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Dapagliflozin/Metformin in Kombination mit Insulin kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin festgestellt wird.
• Allen drei Studien lag die Anforderung an die Patienten zugrunde, die Vorbehandlung mit Insulin unverändert fortzuführen, Modifizierungen der Insulintherapie (Wechsel des Insulintyps oder Therapieschemas, individuelle Dosisanpassungen) waren nicht vorgesehen.
• Aufgrund der fehlenden Optimierungsmöglichkeiten sind die Studien nicht geeignet, Aussagen zum Zusatznutzen von Dapagliflozin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu treffen.
• Um Hypo- und Hyperglykämien zu vermeiden, wird bereits bei geringeren Blutzuckerschwankungen die antidiabetische Therapie optimiert. Demnach lassen die vorgelegten Studien keinen Vergleich zu realistischen Therapieentscheidungen zu.