Ceritinib (1) – Zykadia®

• Klinische Studien
  • Die Zulassung von Ceritinib im vorliegenden Anwendungsgebiet, die von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) unter besonderen Bedingungen ausgesprochen wurde, erfolgte auf Basis von zwei einarmigen Studien: der Phase I-Studie X2101 und der Phase II-Studie A2201.
  • Derzeit läuft eine Phase III-Studie (Studie A2303) zum direkten Vergleich von Ceritinib gegenüber einer Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed im vorliegenden Anwendungsgebiet.

Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt

• Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Zusammenfassend wird festgestellt, dass die vorgelegten Daten nicht geeignet sind, den Zusatznutzen von Ceritinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu bewerten. Ein Zusatznutzen von Ceritinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit nicht belegt.
• Mortalität
  • Im Dossier zieht der pharmazeutische Unternehmer für Ceritinib die Ergebnisse von ALK-positiven, mit Crizotinib-vorbehandelten Patienten aus den Studien A2201 und X2101 (Teilpopulation) heran und für die zweckmäßige Vergleichstherapie die Analyse von Ou et al. 2014.
  • Die Daten aus der Analyse Ou et al. 2014 werden für den Nachweis eines Zusatznutzens von Ceritinib gegenüber der zweckmäßige Vergleichstherapie als nicht geeignet angesehen, insbesondere da die weitere systemische Therapie nicht näher spezifiziert wird und somit unklar ist, ob diese überhaupt die zweckmäßige Vergleichstherapie abbildet (Docetaxel oder Pemetrexed).
  • keine Angaben zu den Patientencharakteristika dieser Gruppe aus der Analyse Ou et al. 2014 vorliegen, weshalb die Vergleichbarkeit der in dem historischen Vergleich gegenübergestellten Gruppen nicht beurteilt werden kann.
  • die weitere Behandlung der Patienten nach Progress unter Crizotinib nicht randomisiert erfolgte und die Erwägungen unklar sind, die der Therapieentscheidung hinsichtlich einer Fortsetzung der Therapie mit Crizotinib, einer weiteren systemischen Therapie oder einer Best-Supportive-Care zugrunde lagen.
  • Es kann nicht ausgeschlossen werden, wie es auch von den Autoren der Analyse Ou et al. diskutiert wird, dass die beobachteten Unterschiede im post-Progressions-Überleben in dieser Analyse maßgeblich durch prognostische Faktoren beeinflusst worden sind.
  • Darüber hinaus erscheint der aus dem historischen Vergleich resultierende Unterschied bei der Gegenüberstellung der Ergebnisse zum Gesamtüberleben nicht so groß, als dass dieser nicht allein durch die Verzerrung aufgrund des historischen Vergleichs bedingt sein könnten.
• Morbidität - Symptome und gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für diesen Vergleich hat der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse zu Crizotinib-vorbehandelten Patienten aus der Ceritinib-Studie A2201 den Ergebnissen von Crizotinib-naiven Patienten aus dem Chemotherapie-Arm der Studie PROFILE 1007 gegenübergestellt.
  • Dieser Vergleich erlaubt keine Bewertung des Zusatznutzens von Ceritinib, insbesondere da die Ergebnisse von Crizotinib-naiven Patienten herangezogen werden, die Vortherapie mit Crizotinib jedoch laut zugelassenem Anwendungsgebiet von Ceritinib voraussetzt wird und ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Bewertung darstellt.
  • Selbst unter Vernachlässigung dieses Gesichtspunkts ließen sich aus dem vorgelegten historischen Vergleich zu Symptomen und zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Vorteile von Ceritinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Für den Vergleich von unerwünschten Ereignissen hat der pharmazeutische Unternehmer Daten aus den Ceritinib- Studien A2201, X2101 (gesamte Population) und für die zweckmäßige Vergleichstherapie die Daten aus dem Chemotherapiearm der Studie PROFILE 1007 (Docetaxel oder Pemetrexed) herangezogen.
  • Bei den Patienten aus dem Chemotherapiearm der Studie PROFILE 1007 handelt es sich um ALK-positive, Crizotinib-naive Patienten, womit mögliche Auswirkungen einer Crizotinib-Vortherapie unberücksichtigt bleiben.
  • Diesbezüglich sind auch Unterschiede hinsichtlich der fortschreitenden Erkrankung und Morbidität des Patienten alleine in Bezug auf den Zeitpunkt der Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed in der Therapieabfolge zu berücksichtigen.
  • Für die Annahme, dass vorgenannte Faktoren keinen signifikanten Einfluss auf Art und Ausmaß von unerwünschten Ereignissen unter Docetaxel oder Pemetrexed haben, liegen keine hinreichenden Belege vor.
  • Der vorliegende historische Vergleich ist somit nicht geeignet, um die unerwünschten Ereignisse von Ceritinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Docetaxel oder Pemetrexed) bewerten zu können.
  • Darüber hinaus ist festzustellen, dass in den Ceritinib-Studien A2201 und X2101 hohe Raten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) und schweren UE (CTCAE Grad ≥ 3) beobachtet wurden.

Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt

• Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt, ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für die Gruppe der Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel oder Pemetrexed nicht infrage kommt, wurden keine relevanten Daten für die Bewertung des Zusatznutzens von Ceritinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Best-Supportive-Care) vorgelegt.