Bulevirtid (4) – Hepcludex®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie MYR301 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid.

a) Erwachsene mit chronischer Hepatitis-D-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung

• Für Erwachsene mit chronischer Hepatitis-D-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Studie MYR301 traten im relevanten Beobachtungszeitraum (48 Wochen) keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Leber-assoziierte Ereignisse
  • Es wurde der kombinierte Endpunkt Leber-assoziierte Ereignisse erhoben, definiert als Entwicklung einer Zirrhose, Entwicklung oder Verschlechterung von Gelbsucht, Gerinnungsstörungen, Aszites, hepatische Enzephalopathie, Blutungen aus Ösophagusvarizen, Entwicklung eines Leberzellkarzinoms, Lebertransplantation, leberbedingte Krankenhausaufenthalte oder leberbedingter Tod.
  • In der relevanten Beobachtungsdauer von 48 Wochen traten in beiden Studienarmen keine Ereignisse auf.
• Morbidität - Fatigue
  • Fatigue wurde als patientenberichteter Endpunkt über den Fragebogen „Fatigue Severity Scale“ (FSS) erhoben.
  • Für die Nutzenbewertung wird die Responderanalyse zur Verbesserung um mindestens 15 % der Skalenspannweite zu Woche 48 herangezogen. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Gesundheitszustand
  • Der Endpunkt Gesundheitszustand wurde mit der visuellen Analogskala des EQ-5D erhoben.
  • Eine Zunahme des Scores um ≥ 15 % der Skalenspannweite im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verbesserung angesehen. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen
  • Primärer Endpunkt der Studie war das kombinierte virologische und biochemische Ansprechen.
  • Für eine Validierung als Surrogatparameter für die Vermeidung leberbedingter patientenrelevanter Morbiditätsendpunkte (z.B. entstehen einer Leberfibrose/-zirrhose, Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms) oder für den Endpunkt Mortalität liegen derzeit keine ausreichenden Daten vor.
  • Das virologische Ansprechen ist jedoch ein für die Beurteilung des klinischen Verlaufs einer HDV-Infektion bedeutsamer Endpunkt und wird daher ergänzend dargestellt.
  • Für das virologische Ansprechen ergibt sich basierend auf der Komponente „Abfall der Viruslast um ≥ 2 log10“ ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Bulevirtid gegenüber Best Supportive Care. In der Komponente „nicht-nachweisbare HDV-RNA“ zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Hepatitis Quality of Life Questionnaire (HQLQ/SF-36)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde über den Hepatitis Quality of Life Questionnaire (HQLQ) erhoben, der das generische und das krankheitsspezifische Wohlbefinden erfasst.
  • Für die Nutzenbewertung wird die Auswertung mit der Responderanalyse für den Anteil der Patientinnen und Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 15 % der Skalenspannweite zu Woche 48 herangezogen.
  • Es zeigen sich weder für die Summenscores noch für die Hepatitis-spezifischen Domänen statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie MYR301 traten bei 83,7 % (Bulevirtid) bzw. 80,4 % (Best Supportive Care) der Studienteilnehmenden unerwünschte Ereignisse (UE) auf.
  • Bei den Endpunkten schwere unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, traten in der Studie nicht auf.
  • Im Detail zeigt sich für die Endpunkte „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und „Erkrankungen des Nervensystems“ jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Bulevirtid.
  • Insgesamt werden jedoch keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen abgeleitet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens wurde die Studie MYR301 zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid vorgelegt. Es liegen direktvergleichende Daten gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Endpunktkategorien der Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Nebenwirkungen über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen vor.
  • In der Studie MYR301 traten keine Todesfälle auf.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich in den Endpunkten Leber-assoziierte Ereignisse, Fatigue und Gesundheitszustand jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Der Surrogatendpunkt virologisches Ansprechen ist ein für die Beurteilung des klinischen Verlaufs einer HDV-Infektion bedeutsamer Endpunkt und wird ergänzend dargestellt. Für das virologische Ansprechen liegt basierend auf der Komponente „Abfall der Viruslast um ≥ 2 log10“ ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Bulevirtid gegenüber Best Supportive Care vor. In der Komponente „nicht-nachweisbare HDV-RNA“ zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergeben sich in der Erfassung über den HQLQ-SF-36 weder für die Summenscores noch für die Hepatitis-spezifischen Domänen in der Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei der Endpunktkategorie der Nebenwirkungen zeigt sich für die schweren UE und SUE jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, traten in der Studie nicht auf. Im Detail zeigt sich für die Endpunkte „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ und „Erkrankungen des Nervensystems“ jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil zuungunsten von Bulevirtid. Insgesamt werden jedoch keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen abgeleitet.
  • In der Gesamtschau zeigen sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Vor- oder Nachteile von Bulevirtid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau zeigen sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Vor- oder Nachteile von Bulevirtid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

b) Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-D-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung

• Für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-D-Infektion mit kompensierter Lebererkrankung ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe liegen keine Daten aus vergleichenden Studien vor.
• Im Ergebnis wird daher festgestellt, dass der Zusatznutzen von Bulevirtid für Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 bis < 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-D-Infektion nicht belegt ist.