Bulevirtid (1) – Hepcludex®

• Klinische Studien
  • Bei MYR202 handelt es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von drei unterschiedlichen Dosierungen Bulevirtidid (2 mg/d, 5 mg/d und 10 mg/d) in Kombination mit Tenofovir im Vergleich zu einer Tenofovir-Monotherapie (245 mg/d Tenofoviralafenamid) über 24 Wochen (modifizierte ITT-Population: jeweils n = 28) bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-D-Infektion.
  • Bei MYR203 handelt es sich ebenfalls um eine multizentrische, offene, randomisierte Phase-II-Studie. In der zum Zeitpunkt der Nutzenbewertung abgeschlossenen Studienphase liegen Studienarme zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei unterschiedlichen Dosierungen Bulevirtid (2 mg/d und 5 mg/d) als Monotherapie oder in Kombination mit Peginterferon-alfa-2a im Vergleich zu Peginterferon-alfa-2a bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-D-Infektion vor (Full-analysis-set: jeweils n = 15).

Erwachsene Patienten mit chronischer HDV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma oder Serum positiv auf HDV-RNA getestet wurden

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • In beiden bewerteten Studien traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Patientenrelevante Endpunkte im vorliegenden Anwendungsgebiet sind insbesondere die Entwicklung einer symptomatischen Leberfibrose, einer Leberzirrhose oder eines hepatozellulären Karzinoms. Hepatozelluläres Karzinom wurde in den bewerteten Studien nicht erhoben, und die Operationalisierung der Erfassung der Fibrose bzw. Zirrhose wird aufgrund unklarer Einheitlichkeit bei der Bewertung der Leberbiopsie-Befunde und unterschiedlicher Erhebungszeitpunkte in der Studie MYR203 nicht als adäquat eingeschätzt.
  • Das virologische Ansprechen ist ein für die Beurteilung des klinischen Verlaufs bedeutsamer Endpunkt und wird daher ergänzend dargestellt. Eine Validierung als Surrogatparameter liegt nicht vor. Es wurde in den beiden Studien als negatives HDV-RNA-PCR-Testergebnis oder eine Verringerung um ≥ 2log10 IU/ml zum Ende der Behandlungsphase und zum Ende der Nachbeobachtungsphase operationalisiert.
  • Das negative Testergebnis wurde bei nur einem Patienten im Bulevirtid/Tenofovir-Arm der Studie MYR202 und bei jeweils 2 Patienten im Kontroll- und Verumarm der Studie MYR203 zum Ende der Behandlungsphase erreicht. Die Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant.
  • Deutlich mehr Patienten erreichten eine Reduzierung der HDV-RNA um ≥ 2log10 IU/ml; hier ergab sich in der Studie MYR202 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Bulevirtid/Tenofovir (n=15; 53,6%) gegenüber Tenofovir (n=1; 3,6%). Die statistische Signifikanz ging nach der Nachbeobachtungsphase jedoch verloren.
  • In der Studie MYR203 wurde das virologische Ansprechen zudem als negatives HBV-DNA-Testergebnis operationalisiert, welches für die vorliegende Bewertung ebenfalls ergänzend betrachtet wird. Es zeigen sich jedoch weder in der Behandlungsphase noch in der Nachbeobachtungsphase signifikante Unterschiede.
• gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nicht erhoben.
• Gesamtbewertung
  • In den vorgelegten Studien liegen statistisch signifikante Unterschiede in einem ergänzend betrachteten Morbiditäts-Endpunkt (HDV-RNA-Verringerung um ≥ 2log10 IU/ml) sowie im Bereich einzelner Nebenwirkungen vor, wobei sich aber in der Gesamtzahl der UE oder SUE kein signifikanter Unterschied zeigt.
  • Die Ergebnisse der Studie MYR203 legen ein gegenüber Peginterferon-alfa-2a besseres Nebenwirkungsprofil von Bulevirtid nahe. Aufgrund der geringen Fallzahl und der oben beschriebenen Unsicherheit hinsichtlich der Angemessenheit der Bulevirtid-Monotherapie für die Patienten in dieser Studie kann jedoch keine Quantifizierung des Ausmaßes vorgenommen werden.
  • Zusammenfassend lässt sich anhand der Morbiditäts- und Nebenwirkungsdaten keine Quantifizierung des Zusatznutzens von Bulevirtid ableiten. Aufgrund der methodischen Limitationen der Studien sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage wird das Ausmaß des Zusatznutzens für Bulevirtid als nicht quantifizierbar eingeschätzt.
  • Eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes des Effektes und eine Einordnung des Zusatznutzens in eine der Kategorien ‚gering‘, ‚beträchtlich‘ oder ‚erheblich‘ ist auf der Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Die Aussagekraft der Nachweise ist aufgrund der geringen Patientenzahl in beiden Studien, des jeweils offenen Studiendesigns und den oben erläuterten Problematiken bei der Randomisierung eingeschränkt. Aus den genannten Unsicherheiten resultiert eine hohes Verzerrungspotenzial. Es kann daher nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.