Benralizumab (1) – Fasenra®

• Klinische Studien
  • In den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studien CALIMA und SIROCCO wurden Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma in den Interventionsarmen mit Benralizumab und im Vergleichsarm mit Placebo behandelt.
  • Die multizentrische, randomisierte und doppelblinde Studie ZONDA untersuchte Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, welche entweder 30 mg Benralizumab s.c. (alle 4 Wochen oder zunächst alle 4 Wochen und nach den ersten 3 Gaben alle 8 Wochen) oder Placebo s.c. (jeweils zusätzlich zu einer Therapie mit ICS, LABA sowie OCS) während einer 28-wöchigen Behandlungsdauer erhielten.

a) Erwachsene Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus lang wirksamer Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert ist und für die die weiteren Möglichkeiten der Therapieeskalation noch nicht ausgeschöpft sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Die Daten der Studie ZONDA enthalten nur Daten von Patienten, die als weitestgehend austherapiert angesehen werden können. Es liegen daher keine Daten zur Bewertung eines Zusatznutzens für Patientengruppe a) vor.

b) Erwachsene Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus lang wirksamer Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert ist und für die die weiteren Möglichkeiten der Therapieeskalation bereits ausgeschöpft sind

• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung und des Addendums sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA für erwachsene Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das trotz hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus lang wirksamer Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert ist und für die die weiteren Möglichkeiten der Therapieeskalation bereits ausgeschöpft sind, einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Benralizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Mortalität
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtmortalität zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Ein Zusatznutzen für das Gesamtüberleben ist damit nicht belegt.
• Morbidität
  • Die Morbidität wurde in der Studie ZONDA anhand der patientenrelevanten Endpunkte Asthma-Exazerbationen, Asthmakontrolle, OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag und OCS-Reduktion auf 0 mg/Tag erhoben.
  • Der Endpunkt Asthma-Exazerbationen wurde operationalisiert als Verschlechterung der Asthmasymptomatik, welche zu einer Gabe von OCS (oder eine Dosis-Erhöhung einer bestehenden OCS-Therapie) über mindestens 3 Tage, den Besuch einer Notaufnahme, die eine Behandlung mit OCS erfordert, oder Hospitalisierung auf Grund von Asthma führte.
  • Da das Ziel der Studie ZONDA eine Dosisreduktion der oralen Corticosteroide war und die Asthma-Symptomatik für die Steuerung der OCS-Dosisreduktion herangezogen wurde, können die Ergebnisse zu den Endpunkten Asthma-Exazerbationen und Asthmakontrolle nicht zur Bewertung eines Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Für die Endpunkte „OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag“ (RR 1,77 [95%-KI: 1,22; 2,57]; p=0,003) und „OCS-Reduktion auf 0 mg/Tag“ (RR 2,83 [95%-KI: 1,34; 5,94]; p=0,006) zeigten sich statistisch signifikante Vorteile von Benralizumab gegenüber der Kontrollgruppe.
  • Die Reduktion der Dosierung der oralen Glukocorticoide in der Therapie des schweren, refraktären Asthmas ist ein anerkanntes Therapieziel. Der Einsatz von oralen Glukocorticoiden, insbesondere in höheren Dosierungen über längere Zeiträume, kann zu häufigem Auftreten von Nebenwirkungen führen. Nach Auffassung des G-BA wird die Reduktion der Dosierung der Glukocorticoide unter die sogenannte Cushingschwelle beim schwerem refraktärem eosinophilem Asthma als ein relevantes Surrogat für die Vermeidung Glukocorticoid-induzierter Nebenwirkungen angesehen. Der Endpunkt „OCS-Reduktion auf ≤ 5 mg/Tag bzw. 0 mg/Tag“ wird daher als valider Surrogatendpunkt für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.
  • Auch wenn die Morbiditätsendpunkte Asthma-Exazerbationen und Asthmakontrolle nicht zur Bewertung eines Zusatznutzens herangezogen werden können, stützt deren Ergebnis den Endpunkt „OCS-Reduktion auf ≤ 5 mg/Tag bzw. 0 mg/Tag“, da es im Benralizumab-Arm trotz OCS-Reduktion nicht zu einem vermehrten Auftreten von Exazerbationen gekommen ist.
  • Es werden jedoch die verbleibenden Unsicherheiten bei der Ausschöpfung aller therapeutischen Eskalationsoptionen in der Kontrollgruppe der Studie ZONDA berücksichtigt, da diese direkten Einfluss auf die Möglichkeit einer OCS-Reduktion bei gleichzeitiger mindestens gleichbleibender Asthmakontrolle haben können. Hierbei wird insbesondere auf die neue Eskalationsoption Mepolizumab verwiesen, für welche bereits ein Zusatznutzen für die Reduktion von OCS ausgesprochen wurde. Da Mepolizumab im Vergleichsarm nicht eingesetzt werden konnte, verbleibt eine Unsicherheit im Sinne einer Abschwächung des Ergebnisses zum Endpunkt „OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag und OCS-Reduktion auf 0 mg/Tag“. Aus diesen Überlegungen heraus ergibt sich aus dem Vorteil von Benralizumab in der Kategorie „Morbidität“ ein geringer Zusatznutzen von Benralizumab im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde anhand des standardisierten und validierten Asthma Quality of Life Questionnaire AQLQ(S)+12 für Patienten ab 12 Jahre erhoben, welcher 32 Fragen zu vier Domänen beinhaltet: Symptome, Einschränkung der Aktivität, emotionale Funktion und Umweltreize.
  • Für den Endpunkt Lebensqualität gemessen mit dem AQLQ(S)+12 zeigt sich kein statistisch signifikanter Vorteil von Benralizumab gegenüber der Kontrollgruppe.
  • Ein Zusatznutzen für die Lebensqualität ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Nebenwirkungen werden die unerwünschten Ereignisse (UE) und die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE), sowie die Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UE) berücksichtigt, obschon bei der Auswertung der UEs die Asthmasymptomatik nicht vorab im Sinne eines „Disease-related event“ ausgeschlossen wurde.
  • In der Studie zeigte sich kein statistisch signifikanter Vorteil von Benralizumab gegenüber der Kontrollgruppe.
  • Ein Zusatznutzen bei der Vermeidung von Nebenwirkungen ist daher nicht belegt.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Für die Patientenpopulation der Studie ZONDA sieht der G-BA die zweckmäßige Vergleichstherapie als hinreichend adäquat umgesetzt an.
  • Die Aussagewahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird daher als Anhaltspunkt eingestuft.
• Fazit
  • Zusammenfassend lagen für die Nutzenbewertung von Benralizumab Daten der Studie ZONDA, einer OCS-Reduktions-Studie und Daten einer auf Basis ihrer Erhaltungstherapie selektierten Teilpopulation der Studien CALIMA und SIROCCO vor.
  • Aus der Studie ZONDA ergeben sich Vorteile von Benralizumab hinsichtlich einer statistisch signifikanten Verbesserung durch Benralizumab im Vergleich zum Kontrollarm für den Endpunkt „OCS-Reduktionen auf ≤ 5 mg/Tag bzw. auf 0 mg/Tag“. Die Ergebnisse zu den Endpunkten Asthma-Kontrolle und Asthma-Exazerbationen können nicht berücksichtigt werden, da die Symptomatik der Patienten für die Reduktion der OCS herangezogen wurde.
  • Für die Endpunkte Mortalität, Lebensqualität und Nebenwirkungen konnte kein Vorteil für die Behandlung mit Benralizumab gezeigt werden.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Benralizumab für diese Teilpopulation auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.