Belimumab (1) – Benlysta®

a) erwachsene Patienten mit aktivem Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen (z. B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) mit in Deutschland zugelassener Medikation in der Begleitmedikation

• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Belimumab auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Abschwächung schwerwiegender Symptome respektive eine Linderung der Erkrankung vorliegt.
• Morbidität - SLE-Responder-Index (SRI)
  • In den Zulassungsstudien BLISS-52 und BLISS-76 sowie in der Phase II Studie LBSL02 wurde als primärer Endpunkt der SLE-Responder-Index (SRI) gewählt.
  • Der G-BA bewertet diesen Kombinationsendpunkt als patientenrelevant.
  • Die Größe des Effektes für Belimumab (10mg/kg KG) in der Meta-Analyse der Studien BLISS-52 und BLISS-76 beträgt (OR=2,365 KI [1,559-3,589] ARR= 17,2%).
  • Die beiden Studien erreichten auch einzeln eine Signifikanz für Belimumab im primären Endpunkt. Die Daten in BLISS-76 (OR=2,07 [KI 1,05-4,09]; ARR=13,3 %) zeigten jedoch einen geringeren Effekt als in BLISS-52 (OR=2,56 [KI 1,52-4,09]; ARR=19,5 %).
  • Die Ergebnisse in der LBSL02 Studie für die Patientengruppe „erwachsene Patienten mit aktivem, Autoantikörper-positiven systemischen Lupus erythematodes (SLE), die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität (z.B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) aufweisen“, waren bezüglich des primären Endpunktes nicht signifikant.
  • Die Effekte der Einzelkomponenten (SELENA-SLEDAI-Score, BILAG-Index; PGA) des SRI wurden als sekundäre Endpunkte in den Studien erfasst und werden als zusätzliche Information zum primären Endpunkt angesehen. Die metaanalytische Auswertung zeigt jeweils signifikante Unterschiede in den Einzelkomponenten.
  • Es ist anzumerken, dass für die Endpunkte BILAG-Index und PGA in der Studie BLISS-76 keine Signifikanz für die vom G-BA betrachtete Patientengruppe vorliegt.
• Morbidität - Schübe (Vermeidung schwerer Schübe nach dem SELENA-SLEDAI Flare Index (SFI))
  • Die Vermeidung von Schüben in der Behandlung des SLE bewertet der G-BA als patientenrelevant.
  • Bei dem Endpunkt „Schübe (SLE Flare Index, SFI)“ ist die Operationalisierung des Endpunktes und die Kategorisierung der Schweregrade nicht ausreichend vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier dargelegt. Zur Sicherstellung der Patientenrelevanz wird vom G-BA deshalb nur die Vermeidung schwerer Schübe nach dem SFI berücksichtigt.
  • Für die Endpunkte „Zeit bis zum ersten schweren Schub“ und „Anzahl schwere Schübe pro Patientenjahr“ liegt für Belimumab ein positiver signifikanter Effekt vor.
  • Für den Endpunkt „Zeit bis zum ersten Schub (1A/2B)“ besteht für Belimumab kein signifikanter Unterschied. Für den Endpunkt „Anzahl Schübe pro Patientenjahr“ liegt für Belimumab ein positiver signifikanter Effekt vor.
• Morbidität - Fatigue
  • Krankheitsbedingte Fatigue wird als relevantes Symptom des SLE gesehen.
  • Die Validierung des Erhebungsinstrumentes wurde vom pharmazeutischen Unternehmer nicht im Dossier dargestellt.
  • Der G-BA stellt fest, dass für das Symptom Fatigue keine verwertbaren Daten vorliegen.
• Morbidität - Reduktion der Glukokortikoid-Dosierung
  • Die Reduktion der Dosierung der Glukokortikoide in der Therapie des SLE ist ein anerkanntes Therapieziel.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier dargestellten Endpunkte „Reduktion um ≥25% auf ≤ 7,5mg Prednisolon-Dosisäquivalent/Tag“, „Reduktion auf ≤ 7,5 mg Prednisolon-Dosisäquivalent/Tag zu Woche 52“, „Erhöhung auf > 7,5 mg Prednisolon-Dosisäquivalent/Tag zu Woche 52“ zeigen in der metaanalytischen Zusammenfassung der BLISS-Studien keine signifikanten Unterschiede.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Diese Endpunkte zeigten keine Signifikanz in den Ergebnissen.
• Nebenwirkungen
  • In den Zulassungsstudien lagen zwischen der Kontrollgruppe und Belimumab hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen keine signifikanten Unterschiede vor.
  • Im März 2012 wurde jedoch eine Warnung durch einen Rote-Hand-Brief herausgegeben, in dem informiert wurde, dass die Anwendung von Benlysta® zu schweren oder lebensbedrohlichen Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen führen kann.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau aller Endpunkte wird vom G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens als „beträchtlich“ quantifiziert.
  • Ausschlaggebend hierfür sind die Ergebnisse zum primären Endpunkt SRI sowie die Vermeidung von Schüben. Dies stellt eine mehr als nur moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens dar.