Apremilast (1) – Otezla®

• Klinische Studien
  • Für die Indikation Plaque-Psoriasis wurden die beiden doppelblinden, placebokontrollierten Studien (PSOR-008/ESTEEM 1 und PSOR-009/ ESTEEM 2) vergleichbaren Studiendesigns im Rahmen der Zulassungsverfahrens von der EMA bewertet.
  • Die Studie PSOR – 010 lag für die Zulassung noch nicht vor.

a) Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben

• Begründung: Um Studien zum Nachweis des Zusatznutzens von Apremilast zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu identifizieren, führte der pharmazeutische Unternehmer eine bibliographische Literaturrecherche als auch eine Recherche in Studienregistern durch. Dabei wurden ausschließlich placebokontrollierte Studien gefunden. Es liegen folglich keine direkt vergleichenden Studien von Apremilast gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Etanercept oder Adalimumab oder Infliximab oder Golimumab, ggf. in Kombination mit MTX) vor.
• Der pharmazeutische Unternehmer unternimmt jedoch auch keine Anstrengungen Studien zu identifizieren, mit denen gegebenenfalls ein indirekter Vergleich von Apremilast gegenüber einer der Vergleichstherapien möglich gewesen wäre.
• Somit lässt sich der Stellenwert von Apremilast im Verhältnis zu anderen Therapieoptionen zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis nicht beurteilen.
• In Ermangelung eines direkten Vergleiches stellt der pharmazeutische Unternehmer in seinem Dossier zur Nutzenbewertung die (gepoolten) Ergebnisse der placebokontrollierten Studien PSA-002, PSA-003, PSA-004 dar.
• Da diese Placebo-Vergleiche jedoch keinen Vergleich gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie zulassen, sind aus den dargestellten Analysen keine Aussagen zum Zusatznutzen ableitbar.
• Folglich ist der Zusatznutzen von Apremilast zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis nicht belegt.
• Morbidität - HAQ-DI (Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes)
  • Zudem wurde im EPAR ausgeführt, dass die Ergebnisse des Studienprogramms nicht hinreichend für die ursprünglich angestrebte Zusatzformulierung „[…] Otezla verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.“ waren.
  • Für den diese Aussage stützenden Endpunkt HAQ-DI (Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) sei die minimal clinical important difference (MCID) für die Indikation Psoriasis-Arthritis nicht ausreichend etabliert und die Unterschiede zur Placebo-Gruppe waren nur gering ausgeprägt.

b) Erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben

• Ein Zusatznutzen von Apremilast gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Adalimumab oder Ustekinumab oder Infliximab) ist nicht belegt.
• Begründung: Um Studien zum Nachweis des Zusatznutzens von Apremilast gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu identifizieren, führte der pharmazeutische Unternehmer eine bibliographische Literaturrecherche als auch eine Recherche in Studienregistern durch. Dabei wurden ausschließlich placebokontrollierte Studien sowie eine drei-armige Studie gegenüber Etanercept und Placebo gefunden.
• Es liegen folglich keine direkt vergleichenden Studien von Apremilast gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Adalimumab oder Ustekinumab oder Infliximab) vor.
• Der pharmazeutische Unternehmer unternimmt jedoch auch keine Anstrengungen Studien zu identifizieren, mit denen gegebenenfalls ein indirekter Vergleich von Apremilast gegenüber einer der Vergleichstherapien möglich gewesen wäre.
• Somit lässt sich der Stellenwert von Apremilast im Verhältnis zu anderen Therapieoptionen zur Behandlung der Plaque-Psoriasis nicht beurteilen.
• In Ermangelung eines direkten Vergleiches stellt der pharmazeutische Unternehmer in seinem Dossier zur Nutzenbewertung die (gepoolten) Ergebnisse der Studien PSOR-008, PSOR-009 und PSOR-010 dar, jeweils die Studienarme mit Placebo bzw. Apremilast.
• Jedoch ist Placebo nicht Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie, weshalb aus den dargestellten Analysen keine Aussagen zum Zusatznutzen ableitbar sind.
• Folglich ist der Zusatznutzen von Apremilast nicht belegt.
• Das Fehlen eines aktiven Komparators wurde seitens der EMA insofern kritisiert, dass eine Beurteilung von Apremilast innerhalb der Therapiekaskade im Zusammenhang mit anderen verfügbaren Behandlungsoptionen in der Plaque – Psoriasis nicht möglich gewesen ist.
• Zudem führt die EMA zur Wirksamkeit von Apremilast Folgendes aus: “The efficacy demonstrated in the treatment plaque psoriasis is modest but considering the favourable safety and tolerability profile and along with the benefit of an oral route of administration, could result in better patient compliance with treatment.”
• Aufgrund der gering ausgeprägten Wirksamkeitseffekte von Apremilast im Placebovergleich, kann nicht abschließend beurteilt werden, ob andere aktive systemische Therapien möglicherweise höhere Wirksamkeitseffekte als Apremilast haben.
• Morbidität - PASI-Score (Psoriasis Area and Severity Index)
  • Weiterhin wird seitens der EMA die Erforderlichkeit von Langzeitdaten (aus den Studien PSOR-008 und PSOR-009) gesehen, um besser beurteilen zu können, weshalb bei einem bemerkenswerten Anteil der Patienten die zu Beginn der Behandlung mit Apremilast beobachtete Verbesserung im PASI 75 oder PASI 50 nach Woche 32 wieder zurückgeht.