Apixaban (3) – Eliquis®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische (358 Zentren) Phase III-Studie in die 2691 Patienten in den Apixaban-Arm und 2704 Patienten in den Vergleichs-Arm randomisiert wurden.
  • In der AMPLIFY-Studie wurde Apixaban gemäß der deutschen Zulassung (7 Tage 2 x tgl. 10 mg, anschließend 2 x tgl. 5 mg bis zu 6 Monate) und im Vergleichsarm Enoxaparin (1 mg/kg jede 12 h bis INR ≥ 2) über einen Zeitraum von ≥ 5 Tage und anschließend Warfarin (Dosierung auf INR-Zielbereich 2,0 bis 3,0) über 6 Monate verabreicht.
  • Für eine prolongierte Sekundärprophylaxe (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung) liegen Daten für Apixaban aus einer Placebo – kontrollierten Studie (AMPLIFY-Ext-Studie, CV185057) vor.

a) Initial-Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) und parallel einzuleitende Prophylaxe bei Erwachsenen (für eine Behandlung bis 6 Monate)

• Für die Initial-Behandlung einer tiefen Venenthrombose (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) und parallel einzuleitende Prophylaxe bei Erwachsenen (für eine Behandlung bis 6 Monate) liegt für Apixaban gegenüber Warfarin und Enoxaparin ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• In der Gesamtbetrachtung verbleiben Unsicherheiten in der Aussagekraft der Studie, trotz ihrer methodischen Güte. Aufgrund dessen wird hinsichtlich der Aussagesicherheit in der Gesamtaussage zum Zusatznutzen von einem Hinweis für einen Zusatznutzen ausgegangen.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Apixaban auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität wurde in der AMPLIFY-Studie als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt erfasst.
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für diesen Endpunkt ist ein Zusatznutzen von Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin / Warfarin nicht belegt.
• Morbidität - Kombinierter Endpunkt: symptomatische, rezidivierende VTE (nicht tödliche TVT oder nicht tödliche LE) oder Gesamtmortalität
  • Dieser Wirksamkeitsendpunkt umfasst die Kombination aus symptomatischen rezidivierenden VTE (definiert als nicht-tödliche proximale TVT oder nicht-tödliche LE) oder Gesamtmortalität (Todesfälle mit allen Ursachen).
  • Für den Endpunkt zeigt sich in der Gesamtbetrachtung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, deshalb ist für diesen Endpunkt ein Zusatznutzen von Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin / Warfarin nicht belegt.
  • Des Weiteren liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal BMI Kategorie I vor (Interaktionstest p = 0,072). Diese Effektmodifikation durch das Merkmal BMI Kategorie I trifft auch für die Endpunkte symptomatische nicht tödliche TVT und symptomatische nicht tödliche LE zu.
  • Deshalb werden in der vorliegenden Nutzenbewertung die Effektmodifikationen durch das Merkmal BMI für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht weitergehend berücksichtigt.
• Morbidität - Symptomatische nicht tödliche TVT
  • Für diesen Endpunkt liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal BMI Kategorie I (Interaktionstest p = 0,164). Die Effektmodifikation für das Merkmal BMI wird aus oben bereits diskutierten Gründen für die Nutzenbewertung nicht weiter berücksichtigt.
  • Für den Endpunkt zeigt sich in der Gesamtbetrachtung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für symptomatische nicht tödliche TVT ist ein Zusatznutzen von Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin / Warfarin nicht belegt.
• Morbidität - Symptomatische nicht tödliche LE
  • Für symptomatische nicht tödliche LE liegt eine Effektmodifikation durch das Merkmal BMI Kategorie I (Interaktionstest p = 0,005) und weiterhin für die BMI Kategorie II (Interaktionstest p = 0,069) vor. Die Effektmodifikation für das Merkmal BMI wird aus oben bereits diskutierten Gründen für die Nutzenbewertung nicht weiter berücksichtigt.
  • Für den Endpunkt zeigt sich in der Gesamtbetrachtung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Für symptomatische nicht tödliche LE ist ein Zusatznutzen von Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin / Warfarin nicht belegt.
• Morbidität
  • In der Gesamtschau lässt sich für die Nutzenkategorie „Morbidität“ kein Zusatznutzen für Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist ein patientenrelevanter Endpunkt und wird in die Bewertung eingeschlossen.
  • Daten zu diesem Endpunkt wurden in der eingeschlossenen AMPLIFY-Studie nicht erhoben. Ein Zusatznutzen für diesen Endpunkt ist für Apixaban nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Schwere Blutungen
  • Schwere Blutungen waren in Anlehnung an die Definition der „International Society on Thrombosis and Hemostasis“ definiert als eine klinisch akute Blutung, die von einem oder mehreren Kriterien definiert waren: einem Hämoglobinabfall ≥ 2 g/dL, Transfusion von zwei oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat, Blutungen, welche in einem kritischen Organsystem auftraten oder Blutungen mit tödlichem Ausgang.
  • Für den Endpunkt schwere Blutungen zeigt sich ein statistisch signifikantes Ergebnis für einen geringeren Schaden von Apixaban im Vergleich mit Enoxaparin/Warfarin. Schwere Blutungen traten im Apixaban-Arm signifikant seltener auf als in der Vergleichsgruppe. (0,6% vs. 1,8%; ARR 1,2 %; RR 0,31 [0,17; 0,55]).
  • Schwere Blutungen sind als schwerwiegende Nebenwirkung einzustufen. Jedoch handelt es sich bei der durch die Behandlung mit Apixaban erzielte absolute Risikoreduktion für diesen Endpunkt von 1,2 % um eine im Ausmaß nicht relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen, sodass anhand der Größenordnung des Effektes für diesen Endpunkt kein beträchtlicher Zusatznutzen abzuleiten ist.
  • Für die Vermeidung schwerer Blutungen wird ein Zusatznutzen von Apixaban festgestellt, dessen Ausmaß als gering bewertet wird.
• Fazit
  • Für die Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen liegt in der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen ein Zusatznutzen für Apixaban gegenüber Warfarin und Enoxaparin vor.
  • Eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als beträchtlich ist nicht gerechtfertigt, da insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Überlebensdauer und keine für die Patientinnen und Patienten spürbare Linderung der Erkrankung erzielt wurde, die als bislang nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu werten wären.

b) Langzeitprophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen (TVT) bzw. einer Lungenembolie (LE) bei Erwachsenen (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung der TVT oder LE), für die eine weiterführende Antikoagulation angezeigt ist

• Für die Prophylaxe von rezidivierenden Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) (nach Abschluss einer 6-monatigen Behandlung der TVT oder LE) bei Erwachsenen gilt der Zusatznutzen für Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Vitamin-K-Antagonisten) als nicht belegt.
• Da die erforderlichen Nachweise nicht vorgelegt worden sind, gilt der Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.