Apixaban (2) – Eliquis®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis eines Zusatznutzens im Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie „Vitamin-K-Antagonisten“ werden im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Studie für Patienten, die für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten geeignet sind (ARISTOTLE-Studie; n=18201) herangezogen.

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zur Verhinderung von Schlaganfällen und systemischen Embolien

• Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II) liegt für Apixaban ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Apixaban (neues Anwendungsgebiet) für die VKA-Population auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vitamin-K-Antagonisten (VKA) handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.
• Mortalität (Gesamtüberleben)
  • Für das Gesamtüberleben liegt für die Gesamtpopulation der ARISTOTLE-Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apixaban und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Warfarin vor.
  • Der statistisch signifikante Unterschied mit einem p-Wert von 0,047 wird von der EMA als borderline-Signifikanz bezeichnet.
  • Es liegt ein Hazard-Ratio von 0,89 [KI 0,80; 1,00], [Ergebnisanteil 6,6 % vs. 7,4%] mit einer absoluten Risikoreduktion (ARR) von 0,8 % vor.
  • Es wurde keine Überlegenheit von Apixaban in den Einzelkomponenten kardiovaskuläre und nicht kardiovaskuläre Mortalität gezeigt.
  • In Studienzentren, in denen eine hohe TTR erreicht wurde, waren die Effekte schwächer ausgeprägt bzw. verloren.
  • In Quartile eingeteilte TTR-Werte der Zentren (TTRc) zeigen einen Anstieg des HR von 0,81 des 1. Quartils (TTRc < 58,1 %) auf ein HR 1,04 (TTRc >/= 72,2 %) im 4. Quartil.
  • In den einzelnen Quartilen lag keine Signifikanz der Ergebnisse vor.
• Morbidität - Kombinierter Endpunkt (primärer Endpunkt): Schlaganfall und systemische Embolien (Symptomatik)
  • Hinsichtlich des primären Endpunktes lag für die Gesamtpopulation der ARISTOTLE-Studie ein signifikantes Ergebnis mit einem HR von 0,79 (KI 95% 0,66; 0,95) vor.
  • In Quartile eingeteilte TTR-Werte der Zentren (TTRc) zeigen einen Anstieg des HR von 0,78 des 1. Quartils (TTRc < 58,1 %) auf ein HR 0,81 (TTRc >/= 72,2%) des 4. Quartils.
  • In den einzelnen Quartilen lag keine Signifikanz der Ergebnisse vor.
  • In der ARISTOTLE-Studie traten weitaus mehr Schlaganfälle als systemische Embolien auf, so dass zu erwarten ist, dass das Ergebnis für diesen Endpunkt im Wesentlichen durch die Komponente Schlaganfall bestimmt wird.
• Morbidität - Schlaganfall (ischämisch, hämorrhagisch oder unbekannter Ursache) (Symptomatik)
  • Für den Endpunkt Schlaganfall (ischämisch, hämorrhagisch oder unbekannter Ursache) liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apixaban und der zweckmäßigen Vergleichstherapie Warfarin vor (HR 0,79 [KI 0,65; 0,95], ARR 0,6% [Ergebnisanteil 2,2 % vs. 2,8%].
  • Der Unterschied zugunsten von Apixaban war im Wesentlichen durch die geringere Rate hämorrhagischer Schlaganfälle bedingt (40 (0,4 %) vs. 78 (0,9 %) Patienten mit Ereignis; HR 0,51 [0,35; 0,75]; ARR 0,5 %).
  • Hinsichtlich des Auftretens ischämischer Schlaganfälle sowie Schlaganfälle unbekannter Ursache lagen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor.
  • Für den Endpunkt zu Behinderung führender Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch oder unbekannter Ursache) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apixaban und Warfarin (HR=0,84; 95%-KI [0,58; 1,20]).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ARISTOTLE nicht erhoben.
  • Es lagen daher keine verwertbaren Daten zu diesem Endpunkt vor.
• Nebenwirkungen - Blutungsereignisse
  • Sowohl größere Blutungen (3,6 % vs. 5,1 %; ARR 1,5 %; HR 0,69 [0,60; 0,80]) als auch klinisch relevante nicht größere Blutungen (3,5 % vs. 4,9 %; ARR 1,4 %; HR 0,70 [0,60; 0,80]) traten unter Apixaban seltener als unter Warfarin auf.
  • Das Ergebnis war jeweils statistisch signifikant, und dies galt entsprechend auch für den kombinierten Endpunkt aus größeren und klinisch relevanten nicht größeren Blutungen (6,8 % vs. 9,7 %; ARR 2,9 % HR 0,68 [0,61; 0,75]).
  • In der Gesamtbewertung verblieb beim kombinierten Blutungsendpunkt hinsichtlich relevanter Effektmodifikation ein Beleg für eine Effektmodifikation (p = 0,029) durch das Merkmal geografische Region.
  • Solche Blutungsereignisse traten in allen Regionen unter Behandlung mit Warfarin häufiger auf als unter Behandlung mit Apixaban.
  • Das Ergebnis war für alle Regionen statistisch signifikant.
  • Dabei war der Effekt in Asien/Pazifik am stärksten und in Nordamerika am schwächsten ausgeprägt.
  • Der Effekt war in Europa (HR 0,74 [0,62; 0,88]) etwas geringer ausgeprägt als in der Gesamtpopulation (HR 0,68 [0,61; 0,75]); 5,9 % vs. 7,8 %; ARR = 1,9 %).
  • Hinsichtlich größerer Blutungen zeigt sich, dass in Studienzentren in denen eine bessere INR Kontrolle vorhanden war für Apixaban nummerisch günstigere Effekte vorliegen, gleichwohl die Effekte in diesen Zentren geringer sind als in Zentren mit einer schlechten INR Kontrolle.
  • In Zentren, unterteilt in Quartile der INR-Werte, liegen signifikante Unterschiede nur für die Zentren vor, in denen die INR-Kontrolle unterhalb des Median lag (INR-Kontrolle < 1. Quartil [HR 0,44 (KI 95%: 0,27 – 0,72); INR-Kontrolle >/= 1. Quartil bis < Median [HR 0,60 (KI 95%: 0,47 – 0,76).
  • Es liegen keine signifikanten Unterschiede mehr vor für Zentren, in denen die INR-Kontrolle oberhalb des Median lag (INR-Kontrolle >/= Median bis < 3. Quartil [HR 0,87 (KI 95%: 0,70 – 1,08; INR-Kontrolle >/= 3. Quartil [HR 0,70 (KI 95%: 0,48 – 1,03)).
  • Zu bedenken ist, dass hinsichtlich der Operationalisierung des Komplexes „Blutungen“ unter „größeren Blutungen“ (intrakraniell und extrakraniell) auch hämorrhagische Schlaganfälle erfasst wurden, so dass eine Überlappung der Endpunkte bestand.
  • Für größere Blutungen anderer Lokalisation (extrakraniell, inkl. gastrointestinal) lag ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten Apixaban vs. Warfarin mit einem HR von 0,79 vor (3,0 % vs. 3,8 %; ARR 0,8 %; HR 0,79 [0,68; 0,93]).