Apixaban (1) – Eliquis®

a) Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation

• Für Patienten mit elektiver Kniegelenksersatzoperation ist ein Zusatznutzen von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Es ergeben sich für den G-BA in der Gesamtbetrachtung der Datenlage keine Belege für einen größeren bzw. geringeren Nutzen als auch größeren Schaden von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Morbidität - Lungenembolie
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt „Lungenembolie“ sind die Ergebnisse der ADVANCE-2 Studie für die Behandlungsphase und die Gesamtperiode hinsichtlich der abschließenden Bewertung differenziert zu betrachten.
  • In der für die Nutzenbewertung zugrunde liegenden Studie wurden während der Behandlungsperiode unter Apixaban vier Lungenembolien (0,26 %) und unter Enoxaparin keine Lungenembolie (0%) diagnostiziert. Für diesen Zeitrahmen waren die Ergebnisse jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,062).
  • Bei Betrachtung der Gesamtperiode zeigte sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Apixaban (p=0,039), so traten unter Apixaban sieben Lungenembolien (0,46 %) versus einer Lungenembolie (0,07 %) unter Enoxaparin auf.
  • Aufgrund der in der ADVANCE-2 Studie hohen Anzahl der Patienten, die aufgrund einer phlebografisch diagnostizierten asymptomatischen tiefen Venenthrombose eine Antikoagulation erhalten haben könnten, als auch unter Berücksichtigung der in den beiden Behandlungsarmen unterschiedlichen Häufigkeit sind die Ergebnisse der Gesamtbeobachtungszeit und damit auch der Endpunkt „Lungenembolien“ nur eingeschränkt bewertbar.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – Blutungen
  • Bei den die Nebenwirkungen betreffenden Endpunkte lagen, außer für den Endpunkt „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – Blutungen“, nur auswertbare Daten für die Behandlungsperiode vor, da eine Aufsummierung der erfassten Nebenwirkungen für die Gesamtperiode, zu möglichen Ereignis-Doppelzählungen führen könnte.
  • Alle Ergebnisse hinsichtlich der Nebenwirkungen waren jedoch nicht signifikant und führten demnach nicht zu einem Nachweis eines Zusatznutzens oder eines größeren Schadens von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
• Gesamtbewertung
  • Aus diesen Erwägungen heraus wirkt sich die Studien-Datenlage für die Gesamtbeobachtungsperiode auf die Gesamtbewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens bei Patienten mit elektiver Kniegelenksoperation nur beschränkt aus und führt nicht zu einer Bewertung eines geringeren Nutzens von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.

b) Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation

• Für Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Apixaban gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Apixaban für die Patientenpopulation „Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation“ auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV als gering ein.
• Morbidität - symptomatische tiefe Venenthrombose
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen (Endpunkt "symptomatische tiefe Venenthrombose") für die Gesamtperiode erreicht wird.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • Für den patientenrelevanten Endpunkt "Unerwünschte Ereignisse" ist der Zusatznutzen von Apixaban nicht abschließend bewertbar.
  • Allein durch die Herausrechnung dieser Patienten aus der Gesamtereignisanzahl bei den „Unerwünschten Ereignissen – Gesamtrate“, war die Signifikanz des Ergebnisses zugunsten von Apixaban in diesem Endpunkt nicht mehr gegeben.
  • Insgesamt ergibt sich daher kein Hinweis für einen geringeren Schaden von Apixaban im Vergleich zu Enoxaparin bezüglich der Gesamtrate Unerwünschte Ereignisse.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – Blutungen
  • Für den Endpunkt „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – Blutungen“ zeigte sich ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von Apixaban.
  • Da die Ergebnisse zu anderen Blutungsendpunkten nicht in die gleiche Effektrichtung wiesen, wurde dieses Resultat nicht durch weitere Ergebnisse gestützt.
  • Für die Subgruppe von Patienten ≥ 75 Jahren zeigte sich demgegenüber ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Apixaban für klinisch relevante nicht größere Blutungen unter Apixaban.
  • Auch dieses Resultat wurde nicht durch weitere Ergebnisse anderer Blutungsendpunkte gestützt.
  • Insgesamt waren die Ergebnisse für den Komplex Blutungsereignisse demnach widersprüchlich und nicht aussagekräftig genug, um einen größeren oder geringeren Schaden von Apixaban für die Patientengruppe der „Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation“ abzuleiten.
• Gesamtbewertung
  • Da in der ADVANCE-3-Studie nur bei ca. 2 % der Patienten eine asymptomatische Venenthrombose (im Vergleich zu etwa 20 % der Patienten in der ADVANCE-2 Studie) entdeckt wurden und entsprechend mit einer therapeutischen Antikoagulation behandelt werden konnten, wird bei dieser Studie die mögliche Verzerrung aufgrund der Effekte der therapeutischen Antikoagulation in der Nachbeobachtungsperiode als deutlich geringer für die Ergebnisse der Gesamtperiode eingeschätzt.