Apalutamid (2) – Erleada®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie TITAN handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie, in der Apalutamid in Kombination mit ADT gegenüber einer Behandlung mit ADT und Placebo verglichen wird.
  • Die Studie GETUG ist eine offene, randomisierte kontrollierte Studie, in der Docetaxel in Kombination mit ADT gegenüber ADT bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom verglichen wird.
  • Die Studie CHAARTED ist eine offene, randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich einer Behandlung von Docetaxel in Kombination mit ADT gegenüber ADT bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom.
  • Bei der Studie STAMPEDE handelt es sich um eine randomisierte, offene, mehrarmige und mehrstufige Plattformstudie zum Vergleich verschiedener systemischer Wirkstoffe (insgesamt 12 Arme) beim fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinom.

Erwachsene Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

• Mortalität
  • Bis zum Datenschnitt vom 23.11.2018 verstarben in der Studie TITAN 83 Patienten (ca. 16 %) im Interventionsarm und 117 Patienten im Vergleichsarm (ca. 22 %). Die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Studienarmen der TITAN noch nicht erreicht.
  • In der relevanten Teilpopulation der Studie STAMPEDE verstarben bis zum Datenschnitt vom 13.07.2018 225 Patienten (ca. 62 %) im Interventionsarm und 494 Patienten (ca. 68 %) im Vergleichsarm. Die medianen Überlebenszeiten betragen 59,1 Monate bzw. 43,1 Monate.
  • Im adjustierten indirekten Vergleich zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apalutamid in Kombination mit ADT und Docetaxel in Kombination mit ADT und Prednisolon. Ein Zusatznutzen von Apalutamid in Kombination mit ADT in der Kategorie Mortalität ist somit nicht belegt.
• Morbidität - Zeit bis zum 1. skelettbezogenen Ereignis
  • In den Vergleichsarmen der beiden Studien liegen zu allen Zeitpunkten deutlich unterschiedliche Raten an Patienten mit skelettbezogenem Ereignis vor.
  • Insgesamt wird daher nicht von einer hinreichenden endpunktbezogenen Ähnlichkeit beider Studien ausgegangen, sodass im Ergebnis für den Endpunkt skelettbezogene Ereignisse keine für einen adjustierten indirekten Vergleich verwertbaren Daten vorliegen.
  • Ein Zusatznutzen von Apalutamid in Kombination mit ADT in der Kategorie Morbidität ist somit nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie TITAN wurden Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels des Messinstruments FACT-P erhoben. In der Studie STAMPEDE erfolgte die Erhebung mittels des EORTC QLQ-C30. Aufgrund der in den Studien verwendeten unterschiedlichen Messinstrumente ist die Durchführung eines indirekten Vergleichs nicht möglich.
  • Ein Zusatznutzen von Apalutamid in Kombination mit ADT in der Kategorie Lebensqualität ist somit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Zur Beobachtung und Verzerrung der Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • In der Studie TITAN wurden SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) bis zu 30 Tage nach Abbruch der Studienmedikation nachbeobachtet. Im Verlauf der Studie brachen im Interventionsarm 34 % der Patienten und im Vergleichsarm 54 % der Patienten die Therapie ab. Hieraus ergibt sich für die Ergebnisse zu beiden Endpunkten in der Studie TITAN aufgrund möglicherweise hoher und zwischen den Therapiearmen differenzieller Anteile an Patienten mit unvollständiger Beobachtung ein hohes Verzerrungspotenzial.
  • In der Studie STAMPEDE liegen für die Endpunkte SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) deutlich unterschiedliche Beobachtungsdauern zwischen den Therapiearmen vor.
  • Zu den Ergebnissen des adjustierten indirekten Vergleichs für SUE und schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Apalutamid in Kombination mit ADT gegenüber Docetaxel in Kombination mit ADT und Prednisolon mit einer Effektschätzung von HR: 0,10; 95 %-KI: 0,06; 0,17. Angesichts der Größe dieses Effekts wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Vorteil bei den SUE durch potenzielle Verzerrungen gänzlich infrage gestellt wird.
  • Im Gegensatz dazu wird die Effektschätzung für den indirekten Vergleich für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) unter Berücksichtigung der zuvor genannten Unsicherheiten als nicht ausreichend ergebnissicher angesehen.
  • Für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen liegen ausschließlich für die Interventionsseite des indirekten Vergleichs Daten aus der Studie TITAN vor. Die Durchführung eines adjustierten indirekten Vergleiches ist somit nicht möglich.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse zu Nebenwirkungen liegen aus dem adjustierten indirekten Vergleich lediglich für den Endpunkt SUE Ergebnisse vor. Diese zeigen zwar einen für Apalutamid in Kombination mit ADT vorteilhaften Effekt, dieser lässt sich aufgrund der Beobachtungsdauern in den Studienarmen der STAMPEDE jedoch nur für den Zeitraum der ersten 6 bis 7 Monate nach Therapiebeginn ableiten. Aussagen über diesen Zeitraum hinaus können für den Endpunkt SUE nicht getroffen werden.
  • Ein Zusatznutzen für Apalutamid in Kombination mit ADT kann somit in der Kategorie Nebenwirkungen nicht mit der erforderlichen Sicherheit abgeleitet werden.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Apalutamid in Kombination mit ADT zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel in Kombination mit ADT und Prednisolon vor.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich im adjustierten indirekten Vergleich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Apalutamid in Kombination mit ADT und Docetaxel in Kombination mit ADT und Prednisolon. Ein Zusatznutzen von Apalutamid in Kombination mit ADT in der Kategorie Mortalität ist somit nicht belegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wird für den Endpunkt Zeit bis zum 1. skelettbezogenen Ereignis nicht von einer hinreichenden endpunktbezogenen Ähnlichkeit beider Studien ausgegangen, sodass im Ergebnis keine für einen adjustierten indirekten Vergleich verwertbaren Daten vorliegen.
  • Ebenso liegen hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine verwertbaren Daten für einen indirekten Vergleich vor, da in den Studien TITAN und STAMPEDE unterschiedliche Instrumente zur Datenerhebung eingesetzt wurden.
  • Bei den Nebenwirkungen lassen sich aus dem adjustierten indirekten Vergleich lediglich für den Endpunkt SUE Aussagen treffen. Hierbei zeigt sich zwar ein Effekt zugunsten von Apalutamid in Kombination mit ADT, dieser lässt sich jedoch nur für den Zeitraum der ersten 6 bis 7 Monate nach Therapiebeginn ableiten. Aussagen über diesen Zeitraum hinaus können für den Endpunkt SUE nicht getroffen werden. Weitere Ergebnisse zu Endpunkten der Kategorie Nebenwirkungen, Symptomatik oder Lebensqualität, die für die Interpretation dieses Effekts herangezogen werden könnten oder ihn stützen würden, liegen nicht vor.
  • In der Gesamtbewertung gelangt der G-BA somit zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen von Apalutamid in Kombination mit ADT gegenüber Docetaxel in Kombination mit ADT und Prednisolon für die Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (Patienten mit Fernmetastasen (M1-Stadium) und gutem Allgemeinzustand (nach ECOG / WHO 0 bis 1 bzw. Karnofsky Index ≥ 70 %)) nicht belegt ist.