Apalutamid (1) – Erleada®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung hat der pharmazeutische Unternehmer Daten der pivotalen Zulassungsstudie SPARTAN für das vorliegende Anwendungsgebiet von Apalutamid vorgelegt. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie.

Erwachsene Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nm-CRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen

• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA basierend auf dem Vorteil beim Endpunkt symptomatische Progression einen geringen Zusatznutzen für Apalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
• Die beschriebenen Unsicherheiten rechtfertigen in der Gesamtschau eine Einstufung der Aussagesicherheit als einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie SPARTAN definiert als Zeit von Randomisierung bis Tod jeglicher Ursache.
  • Bis zum Datenschnitt vom 19. Mai 2017 verstarben insgesamt 104 Patienten, 62 im Interventionsarm und 42 im Vergleichsarm. Dies entspricht aufgrund der 2:1-Randomisierung einem Anteil von 7,9 % bzw. 10,5 %. Die mediane Überlebenszeit wurde in beiden Armen noch nicht erreicht, es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR): 0,70; [95%-Konfidenzintervall (KI): 0,47; 1,04]; p-Wert 0,076).
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Apalutamid nicht belegt.
• Morbidität - Metastasenfreies Überleben (MFS)
  • Der Endpunkt MFS war in der Studie SPARTAN definiert als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer bestätigten radiographisch nachweisbaren Knochen- oder Weichteilfernmetastase oder bis zum Tod.
  • Das MFS war in der Interventionsgruppe gegenüber der Kontrollgruppe statistisch signifikant um 24,81 Monate im Median verlängert (40,51 vs. 15,70 Monate im Median; HR: 0,30 [95%-KI: 0,24; 0,36]; p < 0,0001;).
  • Bei dem Endpunkt MFS handelt es sich in der vorliegenden Operationalisierung um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte vorliegend nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiografischer Metastasennachweis) und somit allein auf Basis von primär asymptomatischen, nicht unmittelbar patientenrelevanten Befunden.
  • Im Ergebnis bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse zu diesem Endpunkt für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb der Endpunkt MFS in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird.
  • Zu der Fragestellung, ob das MFS als ein Surrogat für das Gesamtüberleben angesehen werden kann, ergibt sich aus den vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier vorgelegten Analysen kein ausreichender Nachweis dafür, dass das MFS in der vorliegenden Indikation ein valider Surrogatendpunkt für das Gesamtüberleben ist.
• Morbidität - Zeit bis zur Initiierung einer zytotoxischen Chemotherapie
  • Der Endpunkt Zeit bis zur Initiierung einer zytotoxischen Chemotherapie war in der Studie SPARTAN definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie für das Prostatakarzinom.
  • Unbeschadet der grundsätzlichen Fragestellung, ob sich der Endpunkt „Zeit bis zur Initiierung einer zytotoxischen Chemotherapie“ auch in weiteren relevanten Endpunkten widerspiegeln sollte, um als patientenrelevant bewertet zu werden, bestehen im vorliegenden Fall deutliche Unsicherheiten hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse zum diesem Endpunkt, die dazu führen, dass sich aus den vorliegenden Daten keine Aussagen zum Zusatznutzen ableiten lassen.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Zeit bis zur ersten nachfolgenden Chemotherapie werden deshalb in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - FACT-P
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie SPARTAN von den Patienten berichtet und mittels des Fragebogens FACT-P erhoben. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Gesamtscore.
  • In die Bewertung des Zusatznutzens fließt ausschließlich der Gesamtscore ein, da dieser die Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patienten umfassend betrachtet.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie SPARTAN haben ca. 97 % der Patienten im Interventionsarm und ca. 93 % der Patienten im Vergleichsarm ein unerwünschtes Ereignis erfahren.
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse gesamt“ werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Apalutamid zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen, liegen aus der Studie SPARTAN Ergebnisse zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität zeigt kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben zwischen den Studienarmen. Weitere Daten zum Gesamtüberleben aus der derzeit noch laufenden Studie stehen aus. Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Apalutamid nicht belegt.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität lässt nur ein Teil der vorliegenden Endpunkte bzw. Studienergebnisse valide Schlussfolgerungen zu. Hierbei zeigt sich lediglich für den Endpunkt symptomatische Progression ein Vorteil durch eine Behandlung mit Apalutamid. Dieser Effekt wird auf Basis der vorliegenden Daten als eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung hinsichtlich der Symptomatik gewertet. Bezüglich des Endpunkts „Metastasenfreies Überleben“ bestehen erhebliche Unsicherheiten in der Aussagekraft der Ergebnisse für den patientenrelevanten Nutzen, weshalb dieser Endpunkt in der vorliegenden Bewertung nicht herangezogen wird. Ebenso erlauben die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Zeit bis zur Initiierung einer zytotoxischen Chemotherapie“ keine validen Schlussfolgerungen hinsichtlich eines Zusatznutzens von Apalutamid, insbesondere da wesentliche Informationen über die Umstände der Behandlungsentscheidung für bzw. gegen eine Chemotherapie nicht vorliegen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität zeigen sich weder positive noch negative Effekte einer Behandlung mit Apalutamid.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich allein bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen statistisch signifikante Unterschiede. Dabei liegen sowohl Vor- als auch Nachteile vor, die unter Berücksichtigung von Ausmaß und klinischer Bedeutung jedoch in einer Abwägungsentscheidung keinen Einfluss auf die Gesamtbewertung des Zusatznutzens haben.
  • In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA basierend auf dem Vorteil beim Endpunkt symptomatische Progression einen geringen Zusatznutzen für Apalutamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.