Alirocumab (2) – Praluent®

• Klinische Studien
  • In der multizentrischen, doppelblinden, randomisiert kontrollierten Studie ODYSSEY OUTCOMES wurden ca. 19000 Patienten ≥ 40 Jahre eingeschlossen, die 4 bis 52 Wochen vor Studienbeginn ein akutes Koronarsyndrom (STEMI, NSTEMI oder instabiler Angina mit hohem Infarktrisiko) erlitten hatten.
  • Bei der Studie COMBO ΙΙ handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte doppelblinde Studie.

a1) Erwachsene Patienten (ohne bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen und für die Statine infrage kommen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Da in diesen Studien jedoch Patienten ohne bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen nicht untersucht wurden, kann auf Basis dieser Studien keine Bewertung der Teilpopulation a1) vorgenommen werden.
• Es liegen somit keine Daten für die Ableitung eines Zusatznutzens von Alirocumab für diese Teilpopulation vor.

a2) Erwachsene Patienten (mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen und für die Statine infrage kommen

• In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie COMBO II stellt der G-BA deshalb auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung fest, dass ein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten (mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen und für die Statine infrage kommen, nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität In der Studie ODYSSEY OUTCOMES verstarben 3,0 % der Patienten im Alirocumab-Arm und 3,7 % der Patienten im Kontrollarm. Dieses Ergebnis ist statistisch signifikant unterschiedlich zugunsten von Alirocumab (HR = 0,79, 95%-KI [0,63; 1,00], p = 0,046).
  • Gesamtmortalität In der Studie COMBO II verstarben in beiden Studienarmen ca. 2 % der Patienten. Dieses Ergebnis ist nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
• Morbidität - Kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (MACE)
  • Der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt MACE besteht aus den Einzelkomponenten „KHK-bedingter Tod“, „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“, „tödlicher/nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall“ und „Krankenhausaufenthalt aufgrund instabiler Angina“. Für den kombinierten Endpunkt ergeben sich für die relevante Teilpopulation statistisch signifikante Vorteile unter Alirocumab (9,2 % vs. 11,2 %, HR = 0,78, 95%-KI [0,68; 0,89], p < 0,001). Hinsichtlich der Einzelkomponenten zeigen sich unter Alirocumab ebenso statistisch signifikante Vorteile für die Endpunkte „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ (6,8 % vs. 8,0 %, HR = 0,83, 95%-KI [0,71; 0,97], p = 0,017) und „tödlicher/nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall“ (1,1 % vs. 1,6 %, HR = 0,67, 95%-KI [0,47; 0,97], p = 0,033).
  • Der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt MACE besteht aus den Einzelkomponenten „Tod infolge koronarer Herzkrankheit“, „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“, „tödlicher/nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall“, „Krankenhausaufenthalt aufgrund instabiler Angina“. Im Dossier lagen für die relevante Teilpopulation keine verwertbaren Daten vor, die Daten aus der schriftlichen Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
  • Für den Endpunkt „Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz“ zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In beiden Studienarmen mussten insgesamt nur drei Patienten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert werden. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Lebensqualität wurde in der Studie ODYSSEY OUTCOMES nicht erhoben.
  • Lebensqualität wurde in der Studie COMBO II nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) In der Studie ODYSSEY OUTCOMES trat bei 23,8 % der Patienten im Alirocumab-Arm und bei 26,2 % der Patienten im Kontrollarm ein SUE auf. Diese Ergebnisse sind statistisch signifikant unterschiedlich zugunsten von Alirocumab (HR = 0,91, 95%-KI [0,85; 0,98], p = 0,010).
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) In der Studie COMBO II traten bei 27,5 % der Patienten im Alirocumab-Arm und bei 26,4 % der Patienten im Ezetimib-Arm ein SUE auf. Diese Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UE)
  • Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UE) In der Studie brachen 3,5 % der Patienten im Alirocumab- und 3,7 % der Patienten im Kontrollarm die Studie aufgrund eines UE ab. Das Ergebnis ist nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen.
  • Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UE) Während der 104-wöchigen Behandlungsdauer brachen 10,3 % der Patienten im Alirocumab- und 9,3 % der Patienten im Ezetimib-Arm die Studie aufgrund eines UE ab. Es zeigen sich dabei keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Allergische Reaktionen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle
  • In der Studie ODYSSEY OUTCOMES zeigten sich numerisch mehr „allergische Reaktionen“ im Alirocumab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (8,0 % vs. 7,1 %). Hinsichtlich des unerwünschten Ereignisses „lokale Reaktionen an der Einstichstelle“ ergeben sich statistisch signifikant mehr lokale Reaktionen unter Alirocumab im Vergleich zu Placebo (4,2 % vs. 2,5 %, HR = 1,68, 95%-KI [1,33; 2,12], p < 0,001).
  • Die Gabe von Alirocumab führte nach 104 Wochen bei 8,4% der Patienten zu allergischen Reaktionen (7,1 % im Ezetimib-Arm) und bei 3,4% der Patienten zu lokalen Reaktionen an der Einstichstelle (1,4 % im Ezetimib-Arm). Es ergeben sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie COMBO II kann demnach kein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei erwachsenen Patienten (mit bekannter atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen und für die Statine infrage kommen, festgestellt werden.

b1) Erwachsene Patienten (ohne bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, für die eine Statintherapie aufgrund von Kontraindikationen oder therapielimitierenden Nebenwirkungen nicht infrage kommt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Da in dieser Studie jedoch Patienten ohne bekannte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen nicht untersucht wurden, kann auf Basis dieser Studie keine Bewertung der Teilpopulation b1) vorgenommen werden.
• Es liegen somit keine Daten für die Ableitung eines Zusatznutzens von Alirocumab für diese Teilpopulation vor.

b2) Erwachsene Patienten (mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit)) mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, für die eine Statintherapie aufgrund von Kontraindikationen oder therapielimitierenden Nebenwirkungen nicht infrage kommt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Insgesamt können aus diesem Grund keine Aussagen hinsichtlich eines Zusatznutzens von Alirocumab aus der Studie ODYSSEY OUTCOMES getroffen werden.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität In der Studie ODYSSEY OUTCOMES verstarben 5,6 % der Patienten im Alirocumab-Arm und 5,3 % der Patienten im Kontrollarm. Dieses Ergebnis ist nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (MACE)
  • Der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt MACE besteht aus den Einzelkomponenten „KHK-bedingter Tod“, „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“, „tödlicher/nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall“ und „Krankenhausaufenthalt aufgrund instabiler Angina“. Für den kombinierten Endpunkt ergeben sich für die relevante Teilpopulation statistisch signifikante Vorteile unter Alirocumab (18,0 % vs. 26,0 %, HR = 0,65, 95%-KI [0,43; 0,96], p = 0,036). Hinsichtlich der Einzelkomponenten zeigen sich unter Alirocumab ausschließlich statistisch signifikante Vorteile für den Endpunkt „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ (14,6 % vs. 22,5 %, HR = 0,62, 95%-KI [0,40; 0,95], p = 0,030).
• Morbidität - Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
  • Für den Endpunkt „Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz“ zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Lebensqualität wurde in der Studie ODYSSEY OUTCOMES nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) In der Studie ODYSSEY OUTCOMES trat bei 38,6 % der Patienten im Alirocumab-Arm und bei 34,4 % der Patienten im Kontrollarm ein SUE auf. Das Ergebnis ist nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UE)
  • Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen (UE) In der Studie ODYSSEY OUTCOMES brachen 6,4 % der Patienten im Alirocumab- und 8,8 % der Patienten im Kontrollarm die Studie aufgrund eines UE ab. Das Ergebnis ist nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Allergische Reaktionen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle
  • Es liegen keine Daten im Dossier für die relevante Teilpopulation vor.
• Fazit
  • Vor dem Hintergrund, dass es sich bei der untersuchten Patientenpopulation der Studie ODYSSEY OUTCOMES um Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko aufgrund einer bekannten atherosklerotischen kardiovaskulären Vorerkrankung handelt, die ihre LDL-C-Werte nicht erreichten, ist der Verzicht auf weitere Lipidsenker im Kontrollarm kritisch zu sehen und erscheint nicht angemessen.