Alirocumab (1) – Praluent®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie COMBO ΙΙ handelt es sich um eine randomisierte kontrollierte doppelblinde Studie, die in Studienzentren in Kanada, Dänemark, Frankreich, Ungarn, Israel, Russland, Südafrika, Südkorea, USA und Ukraine durchgeführt wurde.
  • In die Studie ALTERNATIVE wurden Patienten mit einer Statinintoleranz und einem moderaten bis sehr hohen kardiovaskulären Risiko eingeschlossen und während der 24-wöchigen Behandlungsdauer zusätzlich zu einer Diät mit einer lipidsenkenden Therapie (ohne Statine bzw. Ezetimib) mit Alirocumab (75 mg bzw. 150 mg), Ezetimib (10 mg) oder Atorvastatin (20 mg) behandelt.
  • In der Studie CHOICE ΙΙ wurden Patienten untersucht, die ein moderates bis sehr hohes kardiovaskuläres Risiko aufweisen und die nicht mit Statinen sondern mit anderen lipidsenkenden Arzneimitteln behandelt wurden.

a) Für Patienten, für die Statine infrage kommen

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität - Gesamtmortalität
  • Der patientenrelevante Endpunkt Gesamtmortalität ergibt sich aus der Anzahl der UE, die während der Behandlung zum Tode führten. Nach 52 Wochen trat jeweils ein Todesfall in den Behandlungsgruppen auf. Dieses Ergebnis ist nicht statistisch signifikant.
  • Die Studie COMBO II war nicht prospektiv darauf ausgelegt, Unterschiede der Mortalität zu erfassen. Todesfälle wurden nur als Sicherheitsendpunkte erfasst. Somit erfolgte keine Adjudizierung durch ein unabhängiges Endpunktkomitee. Folglich ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib.
• Morbidität - Kardiovaskuläre Ereignisse
  • Zusammengenommen ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber Ezetimib für den Endpunkt kardiovaskuläre Ereignisse, ein Zusatznutzen ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Für die Bewertung des Endpunkts gesundheitsbezogene Lebensqualität lagen keine relevanten Daten vor. Infolgedessen ist ein Zusatznutzen von Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen - SUE
  • Nach 52 Wochen traten bei 20,3 % der Patienten im Alirocumab-Arm und bei 21,8 % der Patienten im Ezetimib-Arm ein schwerwiegendes UE auf. Diese Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Ein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber Ezetimib ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UE
  • Nach einer 52-wöchigen Behandlung mit Alirocumab bzw. Ezetimib brachen 14 Patienten (8,1 %) bzw. 7 Patienten (8,0 %) die Studie aufgrund eines UE ab. Es zeigen sich dabei keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen und ein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber Ezetimib ist damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Allgemeine allergische Reaktionen an der Einstichstelle
  • Die Gabe von Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib führte nach 52 Wochen numerisch häufiger bei den Patienten zu allgemeinen allergischen Reaktionen an der Einstichstelle (18 (10,5 %) vs. 3 (3,4 %) Patienten). Es ergeben sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Ein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber Ezetimib ist damit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Ergänzender Endpunkt - Änderung des LDL-C-Wertes
  • Nach einer Behandlungsdauer von 52 Wochen konnten durch die Gabe von Alirocumab die LDL-C-Werte der Patienten im Mittel um 51,3 % gesenkt werden. Im Vergleich dazu konnten im Ezetimib-Arm die LDL-C-Werte im Mittel um 12,1 % reduziert werden. Diese Ergebnisse sind statistisch signifikant unterschiedlich zugunsten von Alirocumab (MD −39,2; 95%-KI [−48,4; −29,9]; p < 0,001).
  • Der Endpunkt „Änderung des LDL-C-Wertes“ ist ein Surrogatparameter und nicht per se patientenrelevant. Die statistisch signifikanten Unterschiede der LDL-C-Wert-Reduktion durch die Gabe von Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib spiegeln sich nicht in patientenrelevanten Endpunkten, wie zum Beispiel der Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen, wider.
• Fazit
  • Zusammengenommen zeigten sich keine Vorteile von Alirocumab hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte in der Patientenpopulation a). Ein Zusatznutzen von Alirocumab gegenüber Ezetimib bei Patienten, für die Statine infrage kommen, ist damit nicht belegt.

b) Für Patienten, für die eine Statintherapie aufgrund von Kontraindikationen oder therapielimitierenden Nebenwirkungen nicht infrage kommt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Insgesamt kann weder die Studie ALTERNATIVE noch die Studie CHOICE ΙΙ für die Nutzenbewertung von Alirocumab bei Patienten, bei denen eine Statintherapie aufgrund von Statinintoleranz oder Kontraindikationen nicht infrage kommt, herangezogen werden.
• Fazit
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientenpopulation nicht belegt.

c) Für Patienten, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Zusammenfassend kann insbesondere vor dem Hintergrund der Unsicherheiten bezüglich der Operationalisierung des Kriteriums „30%ige LDL-C-Senkung“ für den Endpunkt „Verringerung der LDL-Apherese Frequenz“, die Studie ESCAPE nicht für die Bewertung des Zusatznutzens von Alirocumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie herangezogen werden.
• Fazit
  • Ein Zusatznutzen ist damit für die Patientenpopulation c) nicht belegt.