Alectinib (2) – Alecensa®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung zieht der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der laufenden randomisierten, offenen, kontrollierten Phase III-Studie ALEX heran, in der Alectinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Crizotinib verglichen wird.

a) Alecensa wird als Monotherapie angewendet zur Erstlinienbehandlung des Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) bei erwachsenen Patienten.

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen
• Zusammenfassend kann aufgrund der beschriebenen Unsicherheit auf Endpunktebene hinsichtlich der Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) maximal ein Anhaltspunkt für den festgestellten Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (Hazard Ratio = 0,76 [0,48; 1,20], p-Wert = 0,241).
  • Die mediane Überlebenszeit war in beiden Studienarmen nicht erreicht.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen von Alectinib gegenüber Crizotinib somit nicht belegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Für das Progressionsfreie Überleben (PFS) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Alectinib (Hazard Ratio = 0,50 [0,36; 0,70], p-Wert < 0,0001).
  • Das mediane PFS bei Patienten im Alectinib-Arm lag bei 25,7 Monaten und bei Patienten im Crizotinib-Arm bei 10,4 Monaten.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
• Lebensqualität
  • Für die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden die Funktionsskalen des EORTC-QLQ-C30 Fragebogens verwendet.
  • Für beide Auswertungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Alectinib im Vergleich zu Crizotinib ist für die Endpunktkategorie Lebensqualität damit nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) traten in beiden Studienarmen nahezu bei jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Für die Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, „schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)“ und „Therapieabbruch wegen UE“ sind keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vorhanden.
  • Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Alectinib und Crizotinib zeigen sich für bestimmte spezifische unerwünschte Ereignisse: Für die Endpunkte „Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes“, „Augenerkrankungen“, „gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)“ und „Erkrankungen des Nervensystems“ zeigt sich ein Vorteil von Alectinib gegenüber Crizotinib.
  • Zudem liegt ein Vorteil von Alectinib im Vergleich zu Crizotinib für den Endpunkt „Torsade de pointes/ QT-Verlängerung“ vor.
  • Statistisch signifikante Nachteile von Alectinib im Vergleich zu Crizotinib zeigen sich für die spezifischen unerwünschten Ereignisse „Erkrankungen der Nieren und Harnwege“ und „Myalgie“.
  • Insgesamt liegen für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen somit ausschließlich bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen vor, die sowohl Vorteile als auch Nachteile von Alectinib gegenüber Crizotinib aufzeigen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Alectinib zur Erstlinienbehandlung des Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) bei erwachsenen Patienten, liegen aus der ALEX-Studie Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber Crizotinib vor.
  • Für das Gesamtüberleben ist ein Zusatznutzen für die Behandlung mit Alectinib nicht belegt, da sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen zeigt.
  • Für die hier untersuchte Patientenpopulation stellt die „Zeit bis zum ZNS-Progress“ einen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkt dar. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter positiver Effekt von Alectinib gegenüber Crizotinib für den Endpunkt „Zeit bis zum ZNS-Progress“. In Anbetracht der dargelegten methodischen Unsicherheiten und der Limitationen in der Beurteilung der unmittelbaren Bedeutung des festgestellten Effektes, lässt sich das Ausmaß des Vorteils für die Gesamtbewertung des Zusatznutzens jedoch nicht quantifizieren.
  • Hinsichtlich des Gesundheitszustandes, gemessen anhand der EQ-5D VAS, liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Alectinib und Crizotinib vor.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigt sich hinsichtlich der Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, „schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)“ und „Therapieabbruch wegen UE“ weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Alectinib. Statistisch signifikante Vorteile als auch Nachteile von Alectinib gegenüber Crizotinib sind für spezifische unerwünschte Ereignisse vorhanden.
  • In der Gesamtbetrachtung basiert die Feststellung des Zusatznutzens auf dem Endpunkt „Zeit bis zum ZNS-Progress“, bei dem anhand der RANO-Kriterien auch die klinisch-neurologische Symptomatik der Patienten berücksichtigt wird. Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Alectinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten in der wissenschaftlichen Datengrundlage in dem Endpunkt „Zeit bis zum ZNS-Progress“ als nicht quantifizierbar ein.