Afatinib (2) – Giotrif®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie Lux-Lung 3 handelt es sich um die pivotale Zulassungsstudie für Afatinib im vorliegenden Anwendungsgebiet, in der die Patienten entweder mit Afatinib oder einer Chemotherapie mit Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed behandelt worden waren.
  • Bei der Studie Lux-Lung 6 handelt es sich um eine randomisierte Vergleichsstudie, in der die Patienten entweder mit Afatinib oder einer Chemotherapie mit Cisplatin in Kombination Gemcitabin behandelt worden waren.

1a) Nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 - Patientengruppe mit EGFR-Mutation Del19

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit EGFR-Mutation Del19 liegt ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen vor.
• Für diese Patientengruppe stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Afatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als erheblich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine nachhaltige und bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer erreicht wird.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens): Da die Ergebnisse von nur einer Studie der Nutzenbewertung zugrunde liegen, können hinsichtlich der Aussagesicherheit maximal Hinweise auf einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Für die Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 zeigen die Ergebnisse des 3. Datenschnitts eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens für Afatinib im Vergleich zu Cisplatin + Pemetrexed (HR: 0,54, KI: 0,36; 0,79, p-Wert = 0,002).
  • Die mediane Überlebenszeit lag in der Afatinib-Gruppe bei 33,3 Monaten gegenüber 21,1 Monaten in der Cisplatin + Pemetrexed-Gruppe, womit eine Verlängerung des Überlebens von 12,2 Monaten im Median erzielt worden ist.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für Patienten mit EGFR-Mutation Del19 zeigen die Subgruppenanalysen einen statistisch signifikanten Vorteil für Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed (HR: 0,26, KI: 0,17; 0,42, p < 0,001).
• Morbidität - Symptomatik
  • In Bezug auf die Gesamtpopulation der Studie zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed bei den Endpunkten Dyspnoe, Husten, Schmerzen (Brust), Fatigue sowie Übelkeit und Erbrechen und Haarausfall.
  • Für den Endpunkt Dyspnoe liegt eine relevante Effektmodifikation durch den EGFR-Mutationsstatus vor: In der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 sowie EGFR-Mutation L858R zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed.
  • Ein statistisch signifikanter Nachteil von Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed zeigt sich in Bezug auf die Gesamtpopulation der Studie für die Endpunkte Diarrhö, Mundschmerzen und Schluckbeschwerden.
  • Wenngleich es sich bei Symptomen wie Dyspnoe, Husten, Schmerzen oder Fatigue um relevante Symptome der Erkrankung handelt, werden die mittels der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-LC13 erhobenen Symptome in Bezug auf deren Schweregrad in der Lux-Lung 3 Studie als nicht-schwerwiegend eingestuft.
• Lebensqualität
  • Für den Endpunkt körperliche Funktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib.
  • Bei allen weiteren Endpunkten, die im EORTC QLQ-C30 die Lebensqualität abbilden, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen: globaler Gesundheitsstatus, emotionale Funktion, kognitive Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen bei nahezu jedem Patienten mindestens einmal auf.
  • Der Anteil der Patienten mit mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis (SUE) betrug 31,0 % in der Afatinib-Behandlungsgruppe und 22,5 % in der Cisplatin + Pemetrexed-Behandlungsgruppe.
  • Der Anteil der Patienten mit mindestens einem schweren unerwünschten Ereignis (CTCAE-Grad ≥ 3) betrug 62,4 % in der Afatinib-Behandlungsgruppe und 56,8 % in der Cisplatin + Pemetrexed-Behandlungsgruppe.
  • Die Therapie wurde bei 16,2 % der Patienten in der Afatinib-Behandlungsgruppe und 15,3 % der Patienten in der Cisplatin + Pemetrexed -Behandlungsgruppe aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen.
  • Unter Berücksichtigung der deutlich längeren Beobachtungsdauer von Afatinib und des damit einhergehenden hohen Verzerrungspotenzials ergeben sich auf Basis der naiven Proportionen keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben zeigt für Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 für die Behandlung mit Afatinib eine Verlängerung der Überlebensdauer gegenüber Cisplatin + Pemetrexed, deren Ausmaß als eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer bewertet wird.
  • Maßgeblich für diese Bewertung sind die Ergebnisse der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (3. Datenschnitt).
  • Zudem liegen für die Patientengruppe mit EGFR-Mutation Del19 überwiegend positive Effekte hinsichtlich einzelner Endpunkte vor, welche die Symptomatik und Lebensqualität abbilden.
  • In Bezug auf die Nebenwirkungen lässt sich aus den vorliegenden Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed ableiten.
  • Insbesondere aufgrund des Ausmaßes der Verlängerung der Überlebensdauer und in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zu weiteren patientenrelevanten Endpunkten, die den Zusatznutzen insgesamt stützen, wird für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit EGFR-Mutation Del19 ein erheblicher Zusatznutzen von Afatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Cisplatin + Pemetrexed) festgestellt.

1b) Nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 - Patientengruppe mit EGFR-Mutation L858R

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit EGFR-Mutation L858R ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe wird in der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Afatinib festgestellt.
• Daher ist auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Für die Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation L858R ist anhand des 3. Datenschnitts kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Afatinib und einer Behandlung mit Cisplatin + Pemetrexed erkennbar (HR: 1,30, KI: 0,80; 2,11, p-Wert = 0,292).
  • Medianes Überleben 27,6 Monaten unter Afatinib versus 40,3 Monate unter Cisplatin + Pemetrexed; der Unterschied ist statistisch nicht signifikant (HR: 1,30, KI: 0,80; 2,11, p-Wert = 0,292).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für die Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation L858R sowie Patienten mit anderen EGFR-Mutationen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen mit Afatinib und Cisplatin + Pemetrexed festgestellt werden.
• Morbidität - Symptomatik
  • Für den Endpunkt Dyspnoe liegt eine relevante Effektmodifikation durch den EGFR-Mutationsstatus vor: In der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 sowie EGFR-Mutation L858R zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed.
  • Hinsichtlich der Symptomatik, die durch verschiedene Endpunkte aus den verwendeten Krebs- und Lungenkrebs-spezifischen Fragebögen abgebildet wird, weist Afatinib sowohl positive als auch negative Effekte auf, wobei die positiven Effekte die negativen Effekte überwiegen.
  • Die in der vorliegenden Studie erhobenen Symptome werden hinsichtlich ihres Schweregrades als nicht-schwerwiegende Symptome bewertet.
• Lebensqualität
  • Hinsichtlich der Lebensqualität liegt ein positiver Effekt von Afatinib vor, der sich in einem von sechs Endpunkten abbildet, mit denen die diversen Aspekte zur Beurteilung der Lebensqualität erhoben wurden.
  • Bei den Ergebnissen zu den weiteren erhobenen fünf Lebensqualitätsendpunkten zeigt sich jedoch kein positiver Effekt.
• Nebenwirkungen
  • In Bezug auf die Nebenwirkungen lässt sich aus den vorliegenden Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Afatinib gegenüber Cisplatin + Pemetrexed ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben zeigt für die Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation L858R keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Behandlung mit Afatinib und einer Behandlung mit Cisplatin + Pemetrexed auf.
  • Maßgeblich für die vorliegende Bewertung ist die finale Analyse des Gesamtüberlebens (3. Datenschnitt).
  • In der Gesamtbewertung wird insbesondere berücksichtigt, dass für den Endpunkt Gesamtüberleben kein positiver Effekt vorliegt.
  • Bei den weiteren in der Studie erhobenen Endpunkten zeigt sich insgesamt kein eindeutiger Vorteil auf, um trotz der fehlenden Effekte im Endpunkt Gesamtüberleben in der Gesamtbewertung einen Zusatznutzen feststellen zu können.
  • In der Gesamtbewertung ist daher für Afatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Cisplatin + Pemetrexed) bei nicht vorbehandelten Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit EGFR-Mutation L858R ein Zusatznutzen nicht belegt.

1c) Nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 - Patientengruppe mit anderen EGFR-Mutationen

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit anderen EGFR-Mutationen ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Für diese Patientengruppe wird in der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen kein Zusatznutzen von Afatinib festgestellt.
• Daher ist auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Mortalität
  • Für die Subgruppe der Patienten mit anderen EGFR-Mutationen zeigen die Ergebnisse des 3. Datenschnitts keinen statistisch signifikanten Unterschied für den Endpunkt Gesamtüberleben auf (HR: 2,42, KI: 0,96; 6,11, p-Wert = 0,054).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für die Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation L858R sowie Patienten mit anderen EGFR-Mutationen konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen mit Afatinib und Cisplatin + Pemetrexed festgestellt werden.
• Gesamtbewertung
  • Die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (2. Datenschnitt) wies auf einen statistisch signifikanten negativen Effekt von Afatinib hin.
  • Dieses Ergebnis bestätigte sich in den nun primär für die Bewertung des Endpunkts Gesamtüberleben herangezogenen Ergebnissen der finalen Analyse (3. Datenschnitt) nicht.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ist somit weder ein positiver Effekt noch ein eindeutig negativer Effekt anhand der vorliegenden Ergebnisse für die Subgruppe der Patienten mit anderen EGFR-Mutationen ableitbar.
  • Für die Gesamtbewertung wird berücksichtigt, dass es sich um eine kleine Patientengruppe in der Lux-Lung 3-Studie handelt, die verschiedene andere seltene EGFR-Mutationen umfasst und somit in Bezug auf dieses Merkmal heterogen zusammengesetzt ist.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu allen Endpunkten wird für die Gruppe der nicht vorbehandelten Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und mit anderen EGFR-Mutationen festgestellt, dass ein Zusatznutzen für Afatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Cisplatin + Pemetrexed) nicht belegt ist.

2) Nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 2

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine relevanten Daten vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wären.
• Der Argumentation des pharmazeutischen Unternehmers, dass die Ergebnisse aus der Behandlung von nicht vorbehandelten Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 auf Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 übertragbar seien, wird nicht gefolgt.

3) Patienten nach Vorbehandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie

• Für Patienten nach Vorbehandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.
• Bei der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie Lux-Lung 2 handelt es sich um eine einarmige Studie, die für eine Bewertung des Nutzens von Afatinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht geeignet ist.