Afatinib (1) – Giotrif®

• Klinische Studien
  • Die Bewertung des G-BA basiert somit auf den Ergebnissen der Studie LUX-Lung 3. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie. In die Studie eingeschlossen wurden nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit Adenokarzinom der Lunge (Stadium IIIB oder IV) mit aktivierenden EGFR-Mutationen und einem ECOG-PS von 0 oder 1 zu Studienbeginn. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert zugeteilt auf eine Interventionsgruppe, in der Afatinib gegeben wurde oder eine Kontrollgruppe, in der Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed gegeben wurde.

1a) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 - Patientengruppe mit EGFR-Mutation Del19

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und der EGFR-Mutation Del19 liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Afatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed handelt es sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer (Endpunkt: Gesamtüberleben) erreicht wird.
• Die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Zu beiden Datenschnitten wurden Subgruppeneffekte in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus (Del19, L858R, andere Mutationen) beobachtet (Interaktionstests: 1. Datenschnitt: p = 0,033; 2. Datenschnitt: p = 0,002). Daher werden für die Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Subgruppen herangezogen.
  • Zum 2. Datenschnitt lag in der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 das mediane Gesamtüberleben im Interventionsarm bei 31,57 Monate versus 21,13 Monate im Kontrollarm (HR 0,55, 95 % KI [0,36; 0,85]; p = 0,006).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des PFS (9. Februar 2012) betrug das mediane PFS in der Gesamtpopulation 11,1 Monate im Interventionsarm versus 6,9 Monate im Kontrollarm (HR = 0,58; 95 % KI [0,43; 0,78]; p = 0,0004).
  • In der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 lag das mediane PFS im Interventionsarm bei 13,7 Monaten versus 5,55 Monaten im Kontrollarm (HR = 0,28, 95 % KI [0,18; 0,44]; p < 0,0001).
• Morbidität - Dyspnoe
  • Für den Endpunkt Dyspnoe wurden mit beiden Fragebögen und jeweils für beide Operationalisierungen der Symptomatik Unterschiede zugunsten von Afatinib beobachtet.
  • In der Subgruppe EGFR Del19/L858R lag der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der Symptomatik bei 42,6 % im Interventionsarm versus 21,9 % im Kontrollarm (QLQ-LC13; p = 0,002), bzw. bei 45,6 % im Interventionsarm versus 27,1 % im Kontrollarm (QLQ-C30; p = 0,005). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptomatik lag bei 47,1 % im Interventionsarm versus 58,7 % im Kontrollarm (QLQ-LC13; p < 0,001), bzw. bei 33,3 % im Interventionsarm versus 50 % im Kontrollarm (QLQ-C30; p < 0,001).
• Morbidität - Husten
  • Für den Endpunkt Husten zeigten sich in der Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Afatinib. Eine Verbesserung der Symptomatik trat bei 55,5 % der Patienten des Interventionsarms versus 36,2 % der Patienten des Kontrollarms auf (p = 0,003).
• Morbidität - Schmerzen (Arm/Schulter)
  • Für den Endpunkt Schmerzen (Arm/Schulter) wurde in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib beobachtet: Eine Verbesserung der Symptomatik zeigte sich bei 30,3 % der Patienten des Interventionsarms versus bei 17,8 % der Patienten des Kontrollarms (p = 0,022).
• Morbidität - Schmerzen (Brust)
  • Für den Endpunkt Schmerzen (Brust) trat in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib auf: Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptomatik betrug 34,3 % im Interventionsarm versus 39,1 % im Kontrollarm (p = 0,023).
• Lebensqualität - Körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30)
  • In der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation Del19 lag der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der körperlichen Funktion bei 27,1 % im Interventionsarm versus 8,9 % im Kontrollarm (p = 0,015). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der körperlichen Funktion lag bei 50,4 % im Interventionsarm versus 68,4 % im Kontrollarm (p < 0,001).
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Afatinib stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber. Ein Vergleich der Nebenwirkungen zwischen den Studienarmen wird jedoch durch deutliche Unterschiede in der Beobachtungsdauer erschwert.
  • Auf Basis der naiven Proportionen zeigten sich zwischen den Studienarmen keine bedeutsamen Unterschiede bei den Häufigkeiten der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, mindestens einem UE mit CTCAE-Schweregrad 3 oder 4, bzw. mindestens einem unerwünschten Ereignis, das zu einem Studienabbruch führt.
  • Bei den häufigen schweren Nebenwirkungen (Nebenwirkungen mit CTCAE-Grad ≥ 3, die bei ≥ 5 % der Patienten mindestens eines Studienarms auftraten) zeigten sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschiedliche therapiespezifische Schwerpunkte im Nebenwirkungsprofil. Geringere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm lagen vor bei Fatigue (2,2 % versus 9,9 %), Neutropenie (0,9 % versus 16,2 %) und Leukopenie (0,4 % versus 8,1 %). Höhere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm traten auf bei Diarrhö (14,8 % versus 1,8 %, Hautausschlag (13,1 % versus 0 %) und Nagelveränderung (11,4 % versus 0 %).
  • In der Gesamtschau der Nebenwirkungen ergibt sich im Hinblick auf die Bewertung des Zusatznutzens weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Afatinib.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen liegt für Afatinib in der Patientengruppe mit EGFR-Mutation Del19 ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor. Die Einstufung des Ausmaßes als beträchtlich ergibt sich insbesondere aus der moderaten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Zudem liegen überwiegend positive Effekte bezogen auf die Symptomatik sowie ein positiver Effekt in Bezug auf die Lebensqualität (Endpunkt "Körperliche Funktion") vor. Eine Einstufung des Ausmaßes als erheblich ist nicht gerechtfertigt, auch da keine Heilung der Erkrankung, langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen oder weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen erreicht wird.
  • Die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird als Hinweis eingestuft. Hierbei wird zum einen dem geringen Verzerrungspotential für den Endpunkt Gesamtüberleben Rechnung getragen, zum anderen aber auch das hohe Verzerrungspotential bei den Endpunkten zu Symptomatik und Nebenwirkungen sowie das Vorliegen von nur einer für die Nutzenbewertung geeigneten Studie berücksichtigt.

1b) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1: Patientengruppe mit EGFR-Mutation L858R

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und der EGFR-Mutation L858R liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Afatinib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed handelt es sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen erreicht wird.
• Aufgrund des hohen Verzerrungspotentials bei den Endpunkten zur Symptomatik und zu den Nebenwirkungen wird die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens als Anhaltspunkt eingestuft.
• Mortalität
  • Zu beiden Datenschnitten wurden Subgruppeneffekte in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus (Del19, L858R, andere Mutationen) beobachtet (Interaktionstests: 1. Datenschnitt: p = 0,033; 2. Datenschnitt: p = 0,002). Daher werden für die Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Subgruppen herangezogen.
  • In der Subgruppe der Patienten mit EGFR-Mutation L858R lagen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Dyspnoe
  • Die Subgruppeneffekte zeigten sich zwischen Patienten, bei denen entweder eine EGFR-Mutation Del19 oder eine EGFR-Mutation L858R vorliegt (Subgruppe EGFR Del19/L858R) und Patienten mit anderen EGFR Mutationen.
  • In der Subgruppe EGFR Del19/L858R lag der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der Symptomatik bei 42,6 % im Interventionsarm versus 21,9 % im Kontrollarm (QLQ-LC13; p = 0,002), bzw. bei 45,6 % im Interventionsarm versus 27,1 % im Kontrollarm (QLQ-C30; p = 0,005). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptomatik lag bei 47,1 % im Interventionsarm versus 58,7 % im Kontrollarm (QLQ-LC13; p < 0,001), bzw. bei 33,3 % im Interventionsarm versus 50 % im Kontrollarm (QLQ-C30; p < 0,001).
• Morbidität - Husten
  • Für den Endpunkt Husten zeigten sich in der Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Afatinib. Eine Verbesserung der Symptomatik trat bei 55,5 % der Patienten des Interventionsarms versus 36,2 % der Patienten des Kontrollarms auf (p = 0,003).
• Morbidität - Schmerzen (Arm/Schulter)
  • Für den Endpunkt Schmerzen (Arm/Schulter) wurde in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib beobachtet: Eine Verbesserung der Symptomatik zeigte sich bei 30,3 % der Patienten des Interventionsarms versus bei 17,8 % der Patienten des Kontrollarms (p = 0,022).
• Morbidität - Schmerzen (Brust)
  • Für den Endpunkt Schmerzen (Brust) trat in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib auf: Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptomatik betrug 34,3 % im Interventionsarm versus 39,1 % im Kontrollarm (p = 0,023).
• Morbidität - Haarausfall
  • Für den Endpunkt Haarausfall zeigte sich in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Afatinib: Die Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik lag bei 3,5 Monaten im Interventionsarm versus 1,7 Monaten im Kontrollarm (p < 0,001).
• Morbidität - Fatigue
  • Für den Endpunkt Fatigue wurde in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Afatinib beobachtet: Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung der Symptomatik lag bei 63,5 % im Interventionsarm versus 69,6 % im Kontrollarm und die mediane Zeit bis zur Verschlechterung betrug 3 Monate im Interventionsarm versus 1,7 Monate im Kontrollarm (p = 0,009).
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen ergaben sich für den Endpunkt Fatigue keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30)
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen ergaben sich für den Endpunkt Körperliche Funktion keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Afatinib stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber. Ein Vergleich der Nebenwirkungen zwischen den Studienarmen wird jedoch durch deutliche Unterschiede in der Beobachtungsdauer erschwert.
  • Auf Basis der naiven Proportionen zeigten sich zwischen den Studienarmen keine bedeutsamen Unterschiede bei den Häufigkeiten der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, mindestens einem UE mit CTCAE-Schweregrad 3 oder 4, bzw. mindestens einem unerwünschten Ereignis, das zu einem Studienabbruch führt.
  • Bei den häufigen schweren Nebenwirkungen (Nebenwirkungen mit CTCAE-Grad ≥ 3, die bei ≥ 5 % der Patienten mindestens eines Studienarms auftraten) zeigten sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschiedliche therapiespezifische Schwerpunkte im Nebenwirkungsprofil. Geringere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm lagen vor bei Fatigue (2,2 % versus 9,9 %), Neutropenie (0,9 % versus 16,2 %) und Leukopenie (0,4 % versus 8,1 %). Höhere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm traten auf bei Diarrhö (14,8 % versus 1,8 %, Hautausschlag (13,1 % versus 0 %) und Nagelveränderung (11,4 % versus 0 %).
  • In der Gesamtschau der Nebenwirkungen ergibt sich im Hinblick auf die Bewertung des Zusatznutzens weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Afatinib.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen liegt für Afatinib in der Patientengruppe mit EGFR-Mutation L858R ein geringer Zusatznutzen gegenüber Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor. Die Einstufung des Ausmaßes als gering berücksichtigt, dass bei Abwägung der Effekte zur Symptomatik die positiven Effekte überwiegen, die vorliegenden Symptome jedoch nicht als schwerwiegend betrachtet werden. Zudem lagen keine Verlängerung des Gesamtüberlebens und keine Verbesserung der Lebensqualität vor.

1c) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1: Patientengruppe mit anderen EGFR-Mutationen

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und anderen EGFR-Mutationen liegt ein Hinweis für einen geringeren Nutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor.
• Auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung stuft der G-BA den Nutzen von Afatinib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als geringer ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed liegt gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV ein geringerer Nutzen vor, da eine Verringerung der Überlebensdauer (Endpunkt: Gesamtüberleben) beobachtet wird.
• Die Wahrscheinlichkeit wird als Hinweis eingestuft.
• Mortalität
  • Zu beiden Datenschnitten wurden Subgruppeneffekte in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus (Del19, L858R, andere Mutationen) beobachtet (Interaktionstests: 1. Datenschnitt: p = 0,033; 2. Datenschnitt: p = 0,002). Daher werden für die Bewertung des Zusatznutzens die Ergebnisse der Subgruppen herangezogen.
  • In der Subgruppe der anderen EGFR-Mutationen zeigte sich dagegen ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Afatinib (HR 3,08, 95 %KI [1,04; 9,15]; p = 0,034).
  • Bei der Subgruppe der Patienten mit "anderen EGFR-Mutationen" handelt es sich um eine kleine Teilpopulation der Studie LUX-Lung 3 (26 Patienten im Interventionsarm und 11 Patienten im Kontrollarm) mit verschiedenen Typen von EGFR-Mutationen. Auch liegt bei einzelnen Mutationen eine Ungleichverteilung zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Dyspnoe
  • Die Subgruppeneffekte zeigten sich zwischen Patienten, bei denen entweder eine EGFR-Mutation Del19 oder eine EGFR-Mutation L858R vorliegt (Subgruppe EGFR Del19/L858R) und Patienten mit anderen EGFR Mutationen.
  • In der Subgruppe der Patienten mit anderen EGFR-Mutationen ergaben sich für den Endpunkt Dyspnoe keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Fatigue
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen ergaben sich für den Endpunkt Fatigue keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Körperliche Funktion (EORTC QLQ-C30)
  • In den Subgruppen der Patienten mit EGFR-Mutation L858R oder anderen EGFR-Mutationen ergaben sich für den Endpunkt Körperliche Funktion keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Afatinib stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber. Ein Vergleich der Nebenwirkungen zwischen den Studienarmen wird jedoch durch deutliche Unterschiede in der Beobachtungsdauer erschwert.
  • Auf Basis der naiven Proportionen zeigten sich zwischen den Studienarmen keine bedeutsamen Unterschiede bei den Häufigkeiten der Patienten mit mindestens einem unerwünschten Ereignis, mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis, mindestens einem UE mit CTCAE-Schweregrad 3 oder 4, bzw. mindestens einem unerwünschten Ereignis, das zu einem Studienabbruch führt.
  • Bei den häufigen schweren Nebenwirkungen (Nebenwirkungen mit CTCAE-Grad ≥ 3, die bei ≥ 5 % der Patienten mindestens eines Studienarms auftraten) zeigten sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen unterschiedliche therapiespezifische Schwerpunkte im Nebenwirkungsprofil. Geringere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm lagen vor bei Fatigue (2,2 % versus 9,9 %), Neutropenie (0,9 % versus 16,2 %) und Leukopenie (0,4 % versus 8,1 %). Höhere Raten im Interventionsarm verglichen mit dem Kontrollarm traten auf bei Diarrhö (14,8 % versus 1,8 %, Hautausschlag (13,1 % versus 0 %) und Nagelveränderung (11,4 % versus 0 %).
  • In der Gesamtschau der Nebenwirkungen ergibt sich im Hinblick auf die Bewertung des Zusatznutzens weder ein Vorteil noch ein Nachteil für Afatinib.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen liegt für Afatinib in der Patientengruppe mit anderen EGFR-Mutationen ein geringerer Nutzen gegenüber Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed vor. Diese Einstufung trägt der Verringerung des Gesamtüberlebens in der Patientengruppe mit anderen EGFR-Mutationen Rechnung. Aufgrund der unterschiedlichen Mutationen innerhalb der Subgruppe ist nicht ausgeschlossen, dass für verschiedene einzelne Mutationen Ergebnisse mit unterschiedlicher Effektrichtung vorliegen können.
  • Die Wahrscheinlichkeit wird als Hinweis eingestuft. Hierbei wird zum einen das geringe Verzerrungspotential für den Endpunkt Gesamtüberleben berücksichtigt, zum anderen aber auch das Vorliegen von nur einer für die Nutzenbewertung geeigneten Studie.

2) Noch nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 2

• Für nicht vorbehandelte Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Begründung: Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.

3) Mit einer oder mehreren Chemotherapie(n) vorbehandelte Patienten

• Für mit einer oder mehreren Chemotherapie(n) vorbehandelte Patienten ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Begründung: Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie geeignet gewesen wäre.