Abirateronacetat (3) – Zytiga®

• Klinische Studien
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens gegenüber der konventionellen Androgendeprivation liegen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie LATITUDE vor.

Hochrisiko-Patienten mit neu diagnostiziertem, metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakarzinom

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Die mediane Überlebenszeit wurde für die Abirateronacetat-Arme in beiden Studien noch nicht erreicht. In den Vergleichsarmen wurde der Median bereits erreicht und beträgt 34,7 Monate in der LATITUDE und 48,0 Monate in der STAMPEDE-Studie.
  • Auf Basis der vorliegenden Datenschnitte wird dieser Effekt auf das Gesamtüberleben als eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, statistisch signifikant länger (Metaanalyse: Hazard Ratio: 0,45 [0,40; 0,51]; p < 0,001).
  • Im Median betrug das PFS für Patienten in der LATITUDE-Studie 33,0 Monate im Behandlungsarm versus 14,8 Monate im Kontrollarm. Im Vergleichsarm der STAMPEDE-Studie betrug das PFS im Median 24,0 Monate und war in der Behandlungsgruppe noch nicht erreicht.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in den vorliegenden Studien über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern jeweils mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Schmerz
  • Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)
  • Schmerz wurde in der LATITUDE-Studie als patientenberichteter Endpunkt über den BPI-SF-Fragebogen bis 30 Tage nach Behandlungsende erhoben.
  • Dabei zeigt sich für den Endpunkt „Zeit bis zur Verschlechterung des schlimmsten Schmerzes“ ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abirateronacetat.
  • Für die anderen beiden Operationalisierungen liegen keine ausreichenden Angaben zur klinischen Relevanz des jeweiligen Responsekriteriums vor, daher werden der Bewertung die kontinuierlichen, über den Behandlungszeitraum erfassten Daten zugrunde gelegt (Mixed-Effects-Model-Repeated-Measures (MMRM)-Auswertung für die ITT-Population). Die 95 %-Konfidenzintervalle der standardisierten Mittelwertdifferenzen (Hedges’ g) liegen dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], womit sich nicht ableiten lässt, dass diese Effekte relevant sind.
  • Opiatgebrauch
  • Für die LATITUDE-Studie liegen Auswertungen hinsichtlich der „Zeit bis zum erstmaligen Opiatgebrauch“ und „Zeit bis zum chronischen Opiatgebrauch“ zur indirekten Erfassung von Schmerzen vor. Da in diesem Fall jedoch zugleich eine direkte Messung des Schmerzes über den BPI-SF-Fragebogen als patientenberichteter Endpunkt erfolgt ist, werden für den Endpunkt Schmerz nur die über den BPI-SF erhobenen Daten für die vorliegende Bewertung herangezogen.
  • Skelettbezogene Ereignisse
  • Für den Endpunkt skelettbezogene Ereignisse zeigt sich in der Metaanalyse eine Heterogenität zwischen den Studien LATITUDE und STAMPEDE, sodass kein gepoolter Effektschätzer zur Bewertung des Zusatznutzen herangezogen wird.
  • Der sekundäre Endpunkt „Zeit bis zum skelettbezogenen Ereignis“ setzte sich in der LATITUDE-Studie aus den Einzelkomponenten „Zeit bis zur ersten palliativen Bestrahlung des Knochens“, „Zeit bis zum ersten chirurgischen Eingriff am Knochen“, „Zeit bis zur ersten klinisch oder pathologischen Knochenfraktur“ und „Zeit bis zur ersten Rückenmarkkompression“ zusammen. Dabei zeigten sich sowohl für den Gesamtscore (Hazard Ratio: 0,70 [95%-KI: 0,54; 0,92]; p = 0,009) als auch für die Einzelkomponente „Zeit bis zur ersten palliativen Bestrahlung des Knochens“ (Hazard Ratio: 0,60 [95%-KI: 0,44; 0,82]; p = 0,001) statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Abirateronacetat.
  • Für die STAMPEDE-Studie zeigt der Gesamtscore des kombinierten Endpunkts ebenfalls einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten von Abirateronacetat (Hazard Ratio: 0,45 [95 % KI: 0,36; 0,58]; p: k. A.), Ergebnisse zu den Einzelkomponenten liegen nicht vor.
  • Fatigue
  • Die von den Patienten empfundene Fatigue wurde in der LATITUDE-Studie über den Fragebogen „Brief Fatigue Inventory (BFI)“ patientenberichtet erhoben.
  • Für den Endpunkt „stärkste Fatigue (BFI, Item 3)“ werden die in der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers vorgelegten Responderanalysen zur „Zeit bis zur Verschlechterung der stärksten Fatigue (BFI, Item 3)“ zum Responsekriterium 3 und 6 Punkte herangezogen. Dabei zeigt sich sowohl bei Anwendung eines Responsekriteriums von 3 Punkten (entsprechend einer Verschlechterung der schlimmsten Fatigue um einen Schweregrad) als auch bei der Anwendung eines Responsekriteriums von 6 Punkten (entsprechend einer Verschlechterung der schlimmsten Fatigue um zwei Schweregrade) ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Abirateronacetat.
  • Für den Endpunkt „Beeinträchtigung durch die Fatigue (BFI, Item 4a-f)“ wurden vom pharmazeutischen Unternehmer ebenfalls Responderanalysen mit seiner Stellungnahme vorgelegt. Zu diesen liegen jedoch keine ausreichenden Angaben zur klinischen Relevanz des Responsekriteriums vor. Daher werden der Bewertung die kontinuierlichen, über den Behandlungszeitraum erfassten Daten zugrunde gelegt (Mixed-Effects-Model-Repeated-Measures (MMRM)-Auswertung für die ITT-Population). Das 95 %-Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (Hedges’ g) liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs [−0,2; 0,2], womit sich nicht ableiten lässt, dass dieser Effekt relevant wäre.
  • EQ-5D visuelle Analogskala
  • Der allgemeine Gesundheitszustand wurde mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D-5L in der Studie LATITUDE erhoben. Es liegen Responderanalysen über die Zeit bis zur Verschlechterung um eine Minimal Important Difference (MID) von 7 und 10 Punkten vor, die jeweils einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten von Abirateronacetat zeigen. Das Ausmaß dieses Effekts ist gering.
  • Zusammenfassend kann in der Kategorie Morbidität, insbesondere hinsichtlich der Endpunkte skelettbezogene Ereignisse, Fatigue und Schmerz ein Zusatznutzen von Abirateronacetat in Kombination mit Androgendeprivation gegenüber der konventionellen Androgendeprivation festgestellt werden.