Zolbetuximab (1) – Vyloy®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie GLOW handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, Placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Zolbetuximab in Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (CAPOX) gegenüber Placebo in Kombination mit CAPOX.
  • Bei der Studie SPOTLIGHT handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, Placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Zolbetuximab in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Folinsäure (modifiziertes FOLFOX-6-Schema; mFOLOFX6) gegenüber Placebo in Kombination mit mFOLFOX6.
  • Bei der Studie FAST handelt es sich um eine offene, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zolbetuximab in Kombination mit Epirubicin, Oxaliplatin und Capecitabin (EOX) gegenüber Placebo in Kombination mit EOX.

Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, deren Tumoren CLDN 18.2 positiv sind

• In der Gesamtbetrachtung stehen dem positiven Effekt beim Gesamtüberleben Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber. Diese Nachteile stellen das Ausmaß der Verbesserung beim Gesamtüberleben nicht infrage. Hinsichtlich der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine bewertbaren Daten vor. Insgesamt wird daher ein geringer Zusatznutzen festgestellt.
• Die Aussagekraft der Nachweise für den festgestellten Zusatznutzen wird insgesamt in die Kategorie „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in den Studie GLOW und SPOTLIGHT operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache oder Studienende.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich in den Studien GLOW und SPOTLIGHT sowie der Meta-Analyse dieser beiden Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde in den Studien GLOW und SPOTLIGHT operationalisiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Eintreten einer radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod aus jeglichem Grund.
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich sowohl in der Studie GLOW als auch in der Studie SPOTLIGHT ein statistisch signifikanter Vorteil von Zolbetuximab in Kombination CAPOX (Studie GLOW) bzw. mFOLFOX6 (Studie SPOTLIGHT).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der vorliegenden Studie über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST Version 1.1-Kriterien).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Zusatznutzen bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Symptomatik wurde mittels der Instrumente EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-OG25 und EQ-5D-5L-VAS erhoben. Zudem wurde die Schmerzintensität mittels einer numerischen Bewertungsskala (NRS) erhoben.
  • Die Ergebnisse werden aufgrund geringer Rücklaufquoten zum Behandlungsende (< 70 %) und in der Nachbeobachtungsphase (30- und 90-Tage-Follow-up) nicht dargestellt. Insbesondere weil zum Behandlungsende ein verschlechterter Gesundheitszustand wahrscheinlicher wird bzw. ein verschlechterter Gesundheitszustand zu einem Behandlungsende führen kann, sind diese Daten zum Behandlungsende erforderlich, um die Auswirkungen/Effekte der Intervention und Kontrolle auf die Symptome vollständig abzubilden bzw. die Ergebnisse adäquat interpretieren/vergleichen zu können. Darüber hinaus liegen keine Angaben zu Zensierungsgründen vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels des Instruments EORTC QLQ-C30 erhoben.
  • Die Ergebnisse werden aufgrund geringer Rücklaufquoten zu Behandlungsende (< 70 %) und in der Nachbeobachtungsphase (30- und 90-Tage-Follow-up) nicht dargestellt. Darüber hinaus liegen keine Angaben zu Zensierungsgründen vor (detaillierte Darstellung im Abschnitt zur Symptomatik).
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In den Studien GLOW und SPOTLIGHT traten in beiden Studienarmen bei nahezu allen Patientinnen UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Für den Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4)
  • Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich in der Studie SPOTLIGHT sowie in der Meta-Analyse der Studien GLOW und SPOTLIGHT ein statistisch signifikanter Unterschied zu Nachteil von Zolbetuximab in Kombination mit mFOLFOX6 bzw. Chemotherapie.
• Nebenwirkungen - Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Meta-Analyse der Studien GLOW und SPOTLIGHT ein statistisch signifikanter Unterschied zu Nachteil von Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie.
• Fazit zu Nebenwirkungen
  • In der Gesamtbetrachtung ergeben sich hinsichtlich der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für Zolbetuximab in Kombination fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie in der Studie SPOTLIGHT Nachteile bei den schweren UEs, in der Meta-Analyse Nachteile bei den schweren UEs sowie bei Abbruch wegen UEs. Im Detail liegen Nachteile sowie einzelne Vorteile bei spezifischen UEs vor.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Zolbetuximab in Kombination mit CAPOX bzw. mFOLFOX6. Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine relevante, jedoch nicht über ein geringes Ausmaß hinausgehende Verbesserung bewertet.
  • Hinsichtlich der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • In der Gesamtbetrachtung stehen dem positiven Effekt beim Gesamtüberleben Nachteile bei den Nebenwirkungen gegenüber. Diese Nachteile stellen das Ausmaß der Verbesserung beim Gesamtüberleben nicht infrage. Hinsichtlich der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine bewertbaren Daten vor. Insgesamt wird daher ein geringer Zusatznutzen festgestellt.