Voretigen Neparvovec (2) – Luxturna®

• Klinische Studien
  • Grundlage der Nutzenbewertung ist die randomisierte, kontrollierte, multizentrische, offene Phase-III-Zulassungsstudie 301 zur Untersuchung von Voretigen Neparvovec im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.

Erwachsene und pädiatrische Patientinnen und Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen

• Mortalität
  • In den Studien 301 und LTFU wurde die Mortalität im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse als Sicherheitsendpunkt erfasst. Während beider Studien wurden keine Todesfälle berichtet.
• Morbidität - Funktionales Sehen mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (MLMT)
  • Der Multi-Luminanz-Mobilitätstest (MLMT) dient der Messung von Veränderungen im funktionalen Sehen, insbesondere der Fähigkeit, unter verschiedenen Lichtverhältnissen sich in einem Hindernisparcours zu orientieren und selbstständig bewegen zu können.
  • Beim MLMT zeigt sich zu Jahr 1 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten. Unter Voretigen Neparvovec hat keine Patientin bzw. kein Patient den Test zu Jahr 1 schlechter abgeschnitten als zu Baseline.
  • Für den MLMT liegt dieser vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2, so dass für Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil abgeleitet wird.
  • In der LTFU-Studie wurden für den Endpunkt MLMT Änderungen zu Baseline berichtet. Die rein deskriptiven, nicht vergleichenden Daten für die Änderung zu Baseline liegen für die ursprüngliche Interventions- und Kontrollgruppe bis Jahr 5 in einer ähnlichen Größenordnung.
• Lebensqualität
  • In den Studien 301 und LTFU wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels des Visual Function Questionnaire erhoben.
  • Aufgrund der erheblichen Unterschiede erscheint weder eine Übertragbarkeit der psychometrischen Eigenschaften, noch der MID vom NEI VFQ-25 auf den hier neu entwickelten Visual Function Questionnaire möglich. Die Auswertungen können im Rahmen der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden.
• Nebenwirkungen
  • SUE und schwere UE traten in Studie 301 nur in der Interventionsgruppe auf. Weder die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit UE, noch die der Patientinnen und Patienten mit schweren UE, SUE und Therapieabbrüchen aufgrund von UE unterscheidet sich in Studie 301 statistisch signifikant zwischen einer Behandlung mit Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten.
  • Im Detail konnte bei dem UE SOC „Störungen des Blutes und lymphatischen Systems“ und PT „Leukozytose“ ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Intervention beobachtet werden.
  • Auf Basis der vorhandenen Angaben und bei hohem Verzerrungspotential sind in der LTFU-Studie nach Jahr 1 nur noch bei einzelnen Personen neue UE aufgetreten.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Kategorie der Mortalität traten im Rahmen der Studien 301 und LTFU keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie der Morbidität sind im Rahmen der Studie 301 für die patientenrelevanten Endpunkte MLMT (funktionales Sehen/Orientierung), FST (Lichtempfindlichkeit) sowie Perimetrie (Gesichtsfeld) statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile zugunsten von Voretigen Neparvovec vorhanden; eine statistisch signifikante Veränderung der Sehschärfe konnte für Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten nicht gezeigt werden.
  • In der Verlängerungsstudie LTFU konnte für die Endpunkte MLMT, FST, Sehschärfe und Perimetrie bei den deskriptiven, nicht vergleichenden Auswertungen bis Jahr 5 in beiden ursprünglichen Behandlungsgruppen eine Verbesserung der Werte im Vergleich zu Baseline beobachtet werden.
  • Für die Lebensqualität liegen für die Nutzenbewertung keine geeigneten Daten vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in der Studie 301 keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Im Rahmen der Studie LTFU traten nach Jahr 1 nur noch vereinzelt neue Nebenwirkungen auf.
  • Die Auswertungen der LTFU-Studie (zum Datenschnitt vom 30. Juni 2020) deuten darauf hin, dass die in Studie 301 unter Voretigen Neparvovec erzielten positiven Effekte in ihrer Größenordnung auch bis 5 Jahre nach Verabreichung erhalten bleiben.
  • Insgesamt wird durch die vorgelegten Langzeitdaten die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Voretigen Neparvovec über mindestens 5 Jahre nach Einmalgabe der Gentherapie mit hinreichender Sicherheit bestätigt.
  • Zusammenfassend werden die im Rahmen der Studie 301 gezeigten statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten in Bezug auf die Endpunkte MLMT, FST und Perimetrie durch die LTFU-Studie in ihrem Ausmaß bestätigt und in der Gesamtschau als beträchtlich eingestuft.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • In der Kategorie der Mortalität traten im Rahmen der Studien 301 und LTFU keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie der Morbidität sind im Rahmen der Studie 301 für die patientenrelevanten Endpunkte MLMT (funktionales Sehen/Orientierung), FST (Lichtempfindlichkeit) sowie Perimetrie (Gesichtsfeld) statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile zugunsten von Voretigen Neparvovec vorhanden; eine statistisch signifikante Veränderung der Sehschärfe konnte für Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten nicht gezeigt werden.
  • In der Verlängerungsstudie LTFU konnte für die Endpunkte MLMT, FST, Sehschärfe und Perimetrie bei den deskriptiven, nicht vergleichenden Auswertungen bis Jahr 5 in beiden ursprünglichen Behandlungsgruppen eine Verbesserung der Werte im Vergleich zu Baseline beobachtet werden.
  • Für die Lebensqualität liegen für die Nutzenbewertung keine geeigneten Daten vor.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in der Studie 301 keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Im Rahmen der Studie LTFU traten nach Jahr 1 nur noch vereinzelt neue Nebenwirkungen auf.
  • Die Auswertungen der LTFU-Studie (zum Datenschnitt vom 30. Juni 2020) deuten darauf hin, dass die in Studie 301 unter Voretigen Neparvovec erzielten positiven Effekte in ihrer Größenordnung auch bis 5 Jahre nach Verabreichung erhalten bleiben.
  • Insgesamt wird durch die vorgelegten Langzeitdaten die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Voretigen Neparvovec über mindestens 5 Jahre nach Einmalgabe der Gentherapie mit hinreichender Sicherheit bestätigt.
  • Zusammenfassend werden die im Rahmen der Studie 301 gezeigten statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten in Bezug auf die Endpunkte MLMT, FST und Perimetrie durch die LTFU-Studie in ihrem Ausmaß bestätigt und in der Gesamtschau als beträchtlich eingestuft.