Voretigen Neparvovec (1) – Luxturna®

• Klinische Studien
  • Grundlage der Nutzenbewertung ist die randomisierte, kontrollierte, multizentrische, offene Phase-III-Zulassungsstudie 301 zur Untersuchung von Voretigene Neparvovec im Vergleich zu beobachtendem Abwarten.
  • Die Patienten konnten im Anschluss an die Studie 301 in der einarmigen Verlängerungsstudie 302 bis zu 15 Jahre weiterbeobachtet werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen

• Für erwachsene und pädiatrische Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen, liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Sehverlust aufgrund einer erblichen Netzhautdystrophie, die auf nachgewiesenen biallelischen RPE65-Mutationen beruht, und die über ausreichend lebensfähige Netzhautzellen verfügen, ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten abgeleitet und der Beschluss aufgrund ausstehender Studienergebnisse bis zum 31. Dezember 2021 befristet.
• Mortalität
  • In der Studie 301 wurde die Mortalität im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse als Sicherheitsendpunkt erfasst.
  • Während der Studie wurden keine Todesfälle berichtet.
• Morbidität - Funktionales Sehen mittels Multi-Luminanz-Mobilitätstest (MLMT)
  • Der Multi-Luminanz-Mobilitätstest (MLMT) dient der Messung von Veränderungen im funktionalen Sehen, insbesondere der Fähigkeit, unter verschiedenen Lichtverhältnissen sich in einem Hindernisparcours zu orientieren und selbstständig bewegen zu können.
  • Beim MLMT zeigt sich zu Jahr 1 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten (Differenz der beobachteten mittleren Veränderungen: 1,6 [95%-KI 0,7; 2,4]; p < 0,001).
  • Unter Voretigen Neparvovec hat kein Patient den Test zu Jahr 1 schlechter abgeschnitten als zu Baseline.
  • Ungeachtet der genannten methodischen Limitationen liegt für den Endpunkt MLMT ein statistisch signifikanter, klinisch relevanter Vorteil für Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten vor.
  • In Studie 302 wurden für den Endpunkt MLMT Änderungen zu Baseline berichtet.
  • Die rein deskriptiven, nicht vergleichenden Daten für die Änderung zu Baseline liegen für die ursprüngliche Interventions- und Kontrollgruppe bis zur Visite 3 bzw. Visite Jahr 2 in einer im Vergleich zu Studie 301 ähnlichen Größenordnung.
• Morbidität - Lichtempfindlichkeit mittels Vollfeld-Lichtempfindlichkeit-Schwellenwert-Test (FST)
  • Zur Messung der Vollfeld-Empfindlichkeit wurde im Rahmen der Studie 301 der Vollfeld-Lichtempfindlichkeit Schwellenwert-Test (full-field light sensitivity threshold test; FST) eingesetzt.
  • Die Lichtempfindlichkeit wird als patientenrelevant eingeschätzt.
  • Für den FST zeigen sich statistisch signifikante Effekte zugunsten von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten für das weiße, blaue und rote Licht.
  • Die post-hoc ausschließlich für den Test gemessen mit weißem Licht berechnete SMD nach Hedges‘ g liegt zudem vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2.
  • Das Verzerrungspotential wird aufgrund des offenen Studiendesigns und der fehlenden Verblindung bei der Auswertung des FST als hoch angesehen.
• Morbidität - Sehschärfe mittels ETDRS/HOTV-Sehtafel
  • Die Sehschärfe wurde im Rahmen der Studie in Abhängigkeit der kognitiven Fähigkeiten des Kindes entweder mit der ETDRS-Sehtafel oder mit der HOTV-Sehtafel erfasst.
  • Bei der Sehschärfe handelt es sich um einen patientenrelevanten Endpunkt.
  • Die Ergebnisse zu den a priori definierten Analysen, bei denen beide Sehtafeln (ETDRS-, HOTV-Tafel) zusammen ausgewertet wurden, waren zwischen den Behandlungsgruppen zu Jahr 1 nicht statistisch signifikant und sind über den gesamten Studienverlauf bis zu Jahr 1 nach Baseline konsistent.
  • Insgesamt konnte bei 6 Personen in der Interventionsgruppe (n=18 bei denen die ETDRS-Tafel eingesetzt wurde) eine Verbesserung um ≥10 Buchstaben bei Verwendung der ETDRS-Tafel abgeleitet werden, während dies bei keiner Person der Kontrollgruppe der Fall war; ein statistisch signifikanter Unterschied liegt zwischen den Behandlungsgruppen nicht vor.
• Lebensqualität
  • In der Studie 301 wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels des Visual Function Questionnaire erhoben.
  • Aufgrund der erheblichen Unterschiede erscheint weder eine Übertragbarkeit der psychometrischen Eigenschaften, noch der MID vom NEI VFQ-25 auf den hier neu entwickelten Visual Function Questionnaire möglich.
  • Die Auswertungen können im Rahmen der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden.
  • Für die Lebensqualität liegen für die Nutzenbewertung keine geeigneten Daten vor.
• Nebenwirkungen
  • SUE und schwere UE traten in Studie 301 nur in der Interventionsgruppe auf und der Anteil an Personen mit UE ≥ Grad 3 war in der Interventionsgruppe höher als in der Kontrollgruppe.
  • Weder die Anzahl der Patienten mit UE, noch die der Patienten mit schweren UE, SUE und Therapieabbrüchen aufgrund von UE unterscheidet sich in Studie 301 statistisch signifikant zwischen einer Behandlung mit Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich zum jetzigen Zeitpunkt keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsarmen.
  • Aufgrund der geringen Fallzahl ist die Aussagesicherheit der Ergebnisse eingeschränkt.
  • Zudem ist aufgrund des offenen Studiendesigns das Verzerrungspotential für die Sicherheitsendpunkte als hoch einzuschätzen.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie der Morbidität sind für die patientenrelevanten Endpunkte MLMT (funktionales Sehen/Orientierung), FST (Lichtempfindlichkeit) sowie Perimetrie (Gesichtsfeld) statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile zugunsten von Voretigen Neparvovec vorhanden; eine statistisch signifikante Veränderung der Sehschärfe konnte für Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten nicht gezeigt werden.
  • Zusammenfassend werden die vorhandenen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Voretigen Neparvovec gegenüber dem beobachtenden Abwarten in Bezug auf die Endpunkte MLMT, FST und Perimetrie in der Gesamtschau in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft.
  • Die Auswertungen der Verlängerungsstudie 302 (zum Datenschnitt vom 5. Mai 2017) deuten darauf hin, dass die in Studie 301 unter Voretigen Neparvovec erzielten positiven Effekte im MLMT in ihrer Größenordnung auch 2 bis 3 Jahre nach Verabreichung erhalten bleiben.
  • Auch zur Nachhaltigkeit der unter Voretigen Neparvovec erzielten Veränderungen lassen sich zum jetzigen Zeitpunkt nicht mit hinreichender Sicherheit Aussagen treffen.