Vismodegib (2) – Erivedge®

• Klinische Studien
  • Zur Folgebewertung von Vismodegib wurden vom pharmazeutischen Unternehmer die in den Befristungsauflagen geforderten aktuellen Datenschnitte der interventionellen Phase-II-Studien ERIVANCE (SHH4476g; 30-Monats-Update vom 30. Mai 2013), STEVIE (MO25616; Datenschnitt mit 500 Patienten vom 6. November 2013) vorgelegt.
  • Darüber hinaus wird die im ersten Dossier vorgelegte einarmige, offene Phase-II-Studie US-EAP (SHH4811g) und die Phase-I-Studie SHH3925g erneut abgebildet.

a) Erwachsene Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom

• Für erwachsene Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Die vier Interventionsstudien sind für den Nachweis des Zusatznutzens in der Teilpopulation „Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom“ nicht geeignet, da die Einschlusskriterien nicht dieser Zielpopulation entsprechen.
• Gemäß Fachinformation ist Vismodegib zur Behandlung des symptomatischen metastasierten Basalzellkarzinoms (BCC) zugelassen. Laut Einschlusskriterien der Studien wurden lediglich Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Basalzellkarzinom ohne Berücksichtigung der Symptomatik untersucht.
• Im Dossier wurden die Daten zu allen Patienten mit metastasiertem Basalzellkarzinom dargestellt, jedoch wurde eine separate Betrachtung der Patienten mit symptomatischer Metastasierung vom pharmazeutischen Unternehmer im aktuellen Dossier aufgrund der unklaren Abgrenzung von Patienten mit symptomatischem metastasierendem BCC und Patienten mit asymptomatisch metastasierendem BCC erneut nicht dargestellt.
• Folglich liegen keine verwertbaren Daten für die Ableitung eines Zusatznutzens für diese Teilpopulation vor.

b) Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die weder eine Operation noch eine Strahlentherapie geeignet ist

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In der ERIVANCE-Studie wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben" als sekundärer Endpunkt erhoben. Die Zahl der Todesfälle zum Zeitpunkt der final-konfirmatorischen Analyse umfasste neun Patienten (12,7 %) und stieg bis zum letzten Datenschnitt (30-Monats-Update, Mai 2015) auf 16 (22,5%) an. Der Median des Gesamtüberlebens wurde nicht erreicht.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes dieses Effektes wurde vom pharmazeutischen Hersteller ein historischer Vergleich gegenüber Best-Supportive-Care auf Basis von Fallberichten durchgeführt. Der Effekt von Best-Supportive-Care auf das Gesamtüberleben wird als unbekannt definiert, da keine Beobachtungsdaten zur Quantifizierung vom pharmazeutischen Unternehmer identifiziert werden konnten.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten kann somit keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Best-Supportive-Care) getroffen werden.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate
  • Die objektive Ansprechrate ist ein kombinierter Endpunkt, der sich aus folgenden Morbiditätsparametern zusammensetzt: Bewertung des klinischen Ansprechens, das sich aus der externen Tumorgröße, dem Ulzerationsgrad (bei Patienten, die zu Beginn eine Ulzeration aufwiesen) und Auftreten neuer Läsionen zusammensetzte, und ergänzend mittels bildgebender Verfahren nach RECIST-Kriterien (RECIST 1.0) für Läsionen, die hierdurch abbildbar waren, erhoben wurde.
  • Zum Zeitpunkt des final-konfirmatorischen Datenschnitts wurden auf Patientenebene von den 63 laBCC-Patienten der Efficacy-Evaluable-Population 27 laBCC-Patienten und auf Läsionsebene 44 von 116 Läsionen durch die IRF-Bewertung als Responder eingestuft.
  • Von den 27 Respondern zeigten 22 von 63 laBCC-Patienten (35%) ein klinisches Ansprechen. Bei fünf der 27 durch das IRF als Responder gewerteten laBCC-Patienten wurde das Ansprechen auf Basis radiographischer Kriterien festgestellt.
  • Unter den 22 laBCC-Patienten mit klinischem Ansprechen sind zehn Patienten mit IRF-bewertetem partiellem Tumoransprechen (PR) und zwölf Patienten mit IRF-bewertetem komplettem Tumoransprechen (CR).
  • In der Indikation des lokal fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms liegt der Sonderfall vor, dass aufgrund der guten äußeren Sichtbarkeit der Tumorläsionen und Ulzerationen, die sich z.T. in deutlich sichtbaren Entstellungen manifestieren und zudem mit einer olfaktorischen Komponente einhergehen können, der Endpunkt „objektive Ansprechrate“ (ORR) als patientenrelevanter Endpunkt erachtet wird, sofern durch geeignete Operationalisierung gezeigt wird, dass Tumorgröße und Tumorulzerationen relevant zurückgehen.
  • Die durch Vorlage der ORR-Einzelkomponenten ermöglichte Auswertung zeigte Ergebnisse in Form einer relevanten Reduktion der Tumore und Tumorulzerationen durch ein klinisches Ansprechen bei 22 von 63 laBCC-Patienten (35 %) – darunter eine komplette Remission bei vier Patienten (6 %) – die als patientenrelevant zu betrachten sind.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes des Effektes der Therapie mit Vismodegib wurde vom pharmazeutischen Unternehmer ein historischer Vergleich mit Best-Supportive-Care durchgeführt. Die Wirksamkeit von Best-Supportive-Care auf das komplette oder teilweise Ansprechen wurde aufgrund fehlender Berichte aus Literatur und Sicht klinischer Experten für Spontanremissionen als nicht vorhanden festgesetzt und eine Steigerung des objektiven Ansprechens unter Behandlung mit Vismodegib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gefolgert.
  • Eine Rate an Spontanremissionen in Höhe der zum final-konfirmatorischen Datenschnitt der ERIVANCE-Studie beobachteten Größenordnungen der kompletter Remission bei vier von 63 laBCC-Patienten (6 %) aus der Gruppe der 22 Patienten mit klinischem Ansprechen ist in der Literatur nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in der Studie ERIVANCE der generische Fragebogen SF-36 verwendet.
  • Daten zur allgemeinen Lebensqualität mittels SF-36 wurden zum final-konfirmatorischen Datenschnitt und zum 6- und 12-Monats-Update erhoben und dargestellt, wobei jeweils die Änderungen der Scores gegenüber Baseline angegeben wurden.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens wurde vom pharmazeutischen Hersteller ein historischer Vergleich mit Best-Supportive-Care auf Basis von Fallberichten durchgeführt. Der Effekt von Best-Supportive-Care auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird vom pharmazeutischen Unternehmer als unbekannt definiert, da keine Beobachtungsdaten zur Quantifizierung identifiziert werden konnten.
  • Auf Basis der vorliegenden Daten zur Lebensqualität kann somit keine Aussage zum Zusatznutzen von Vismodegib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie getroffen werden.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Vismodegib stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der ERIVANCE-Studie waren alle Patienten von mindestens einem unerwünschten Ereignis betroffen. Zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam es bei 26,8 % der Patienten zum Zeitpunkt des final-konfirmatorischen Datenschnitts. 15,5 % der Patienten brachen die Behandlung mit Vismodegib aufgrund unerwünschter Ereignisse zu diesem Zeitpunkt ab.
  • Zum 30-Monats-Update erhöhte sich der Anteil von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen auf 39,4 %. Gleichzeitig stieg die Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen auf 25,4 %.
  • Unerwünschte Ereignisse mit einem CTCAE-Grad 3 und höher kamen zum Zeitpunkt des final-konfirmatorischen Datenschnitts bei 46,5 % der Patienten vor. 28,2 % der Patienten waren von einem CTCAE-Grad 3, 9,9 % der Patienten von einem CTCAE-Grad 4 und 8,5 % der Patienten von einem CTCAE-Grad 5 betroffen.
  • Der Anteil an Patienten erhöhte sich zum 30-Monats-Update auf 60,6 % für die Gesamtbetrachtung von unerwünschten Ereignissen mit Grad 3 und höher. Zu diesem Zeitpunkt lag der Anteil der CTCAE-Grad 3-Patienten bei 35,2 %, der Anteil von CTCAE-Grad 4-Patienten bei 15,5 % und der Anteil von CTCAE-Grad 5-Patienten bei 9,9 %.
  • Das häufigste unerwünschte Ereignis mit einem CTCAE-Grad von 3 und höher war Gewichtsabnahme.
  • Zum Zeitpunkt des final-konfirmatorischen Datenschnitts zeigte sich, dass die häufigsten unerwünschten Ereignisse Muskelspasmen (70,4 %), Haarausfall (66,2 %) und Geschmacksstörungen (45,1 %) waren.
  • Neoplasien wurden bei 22,5 % der Patienten beobachtet; bei 12,7 % der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom lag ein Plattenepithelkarzinom vor.