Vismodegib (1) – Erivedge®

• Klinische Studien
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens wird im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die ERIVANCE-Studie (SHH4476g) herangezogen. Hierbei handelt es sich um eine einarmige, offene Phase-II Studie.
  • Darüber hinaus wurden vom pharmazeutischen Unternehmer weitere nicht-vergleichende, offene Phase-II-Studien (MO25616 (STEVIE), SHH4811g (US-EAP)) sowie eine Phase-I-Studie (SHH3925g) zur Bewertung von unerwünschten Ereignissen herangezogen.

a) Patienten mit symptomatischem metastasiertem Basalzellkarzinom

• Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studien für das zu bewertende Arzneimittel Vismodegib sind nicht für den Nachweis eines Zusatznutzens geeignet, da die Studien zu Vismodegib nicht den Einschlusskriterien für die Zielpopulation entsprechen.
• Gemäß Fachinformation ist Vismodegib zugelassen zur Behandlung des symptomatischen metastasierten Basalzellkarzinoms. In den Einschlusskriterien der Studie wurden lediglich Patienten mit metastasiertem Basalzellkarzinom ohne Berücksichtigung der Symptomatik untersucht.
• Eine separate Betrachtung der Zielpopulation mit Symptomatik wurde vom pharmazeutischen Unternehmer nicht im Dossier dargestellt, so dass ein Zusatznutzen für diese Teilpopulation nicht abgeleitet werden kann.
• Auch könnte bei Betrachtung der Ergebnisse ein Zusatznutzen nur auf Basis der Overall-Clinical-Response-Rate abgeleitet werden. Diese wurde bei den Patienten mit metastasiertem Basalzellkarzinom einzig über bildgebende Verfahren ermittelt, was alleine für eine Einstufung als patientenrelevanter Endpunkt nicht ausreicht.
• Es ergab sich bei keinem Patienten ein komplettes Ansprechen des Tumors.

b) Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, für die weder eine Operation noch eine Strahlentherapie geeignet ist

• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In der ERIVANCE-Studie wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben" als sekundärer Endpunkt erhoben. Zum Zeitpunkt der final-konfirmatorischen Analyse waren neun Todesfälle (12,7 % von 71 Patienten) zu verzeichnen. Der Median des Gesamtüberlebens wurde nicht erreicht.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes dieses Effektes wurde vom pharmazeutischen Hersteller ein historischer Vergleich gegenüber Best-Supportive-Care auf Basis von Fallberichten durchgeführt. Der Effekt von Best-Supportive-Care auf das Gesamtüberleben wird als unbekannt definiert, da keine Beobachtungsdaten zur Quantifizierung vom pharmazeutischen Unternehmer identifiziert werden konnten. Auf Basis der vorliegenden Daten kann somit keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für den Endpunkt Gesamtüberleben gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Best-Supportive-Care) getroffen werden.
• Morbidität - Objektive Ansprechrate
  • Der Endpunkt „Objektive Ansprechrate“ (ORR) wurde in der ERIVANCE-Studie als primärer Endpunkt erhoben und zeigte für 27 von 71 rekrutierten Patienten ein Ansprechen der Therapie mit Vismodegib (final konfirmatorische Analyse; 38,0 % (95 %-KI: [26,9; 50,3])). Die Angaben zu Patienten mit Therapieansprechen beruhen auf der Efficacy-Evaluable-Population (n = 63), da nur bei diesen Patienten ein Basalzellkarzinom zu Baseline von einem unabhängigen Pathologen bzw. laut Archivbiopsie bestätigt wurde. Von den 27 Patienten erreichten 13 Patienten ein vollständiges Ansprechen (CR) und 14 Patienten ein teilweises Ansprechen (PR).
  • Die objektive Ansprechrate stellt einen kombinierten Endpunkt dar, der sich aus folgenden Morbiditätsparametern zusammensetzt: Bewertung des klinischen Ansprechens, das sich aus der externen Tumorgröße, dem Ulzerationsgrad (bei Patienten, die zu Beginn eine Ulzeration aufwiesen) und Auftreten neuer Läsionen zusammensetzte, und ergänzend mittels bildgebender Verfahren nach RECIST-Kriterien (RECIST 1.0) für Läsionen, die hierdurch abbildbar waren, erhoben wurde. Außerdem wurden histologische Tumorbiopsien der Ziel-Läsionen von Beginn und während der Studie für die Bewertung des Ansprechens herangezogen.
  • Das objektive Ansprechen ist definiert als vollständiges oder teilweises Ansprechen, stabile Erkrankung oder progressive Erkrankung, an zwei aufeinanderfolgenden Terminen im Abstand von ≥4 Wochen, das von einer unabhängigen Instanz (IRF) beurteilt wurde. Aus den drei Teilendpunkten wurde nach einem definierten Algorithmus das klinische Ansprechen bewertet. Die Bewertung aller drei Dimensionen erfolgte zunächst getrennt. Die Kombination der drei einzelnen Parameter ergibt die Overall-Clinical-Response. Dabei ist das Entstehen neuer Läsionen (mind. 5 mm) der Anteil mit der stärksten Wichtung.
  • Aufgrund der Operationalisierung der Overall-Clinical-Response könnte ein partielles Ansprechen auch durch eine 30%ige Abnahme einer Teilkomponente des Endpunkts begründet sein. Für die sich ergebende große Spannweite in der Qualität des Ansprechens, die mit dem Endpunkt partielle Response erfasst wird, ist die Patientenrelevanz nicht abschätzbar.
  • Äußerlich sichtbare Tumore und Tumorulzerationen stellen eine Belastung für den betroffenen Patienten dar. Eine relevante Reduktion äußerlich sichtbarer Tumore und der Tumorulzerationen bis hin zu einer kompletten Remission ist als patientenrelevant zu betrachten. 40 Patienten wiesen zu Studienbeginn eine Läsion, zwölf Patienten zwei Läsionen und nur elf Patienten drei oder mehr Läsionen auf.
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat jedoch keine separaten Ergebnisse für die Einzelkomponenten des Endpunktes ORR vorgelegt sowie keine Angaben zur Lokalisation, zum Ausmaß der Läsionen sowie zum Ulzerationsgrad zu Studienbeginn und deren Verlauf in der Studie. Gemäß Einschlusskriterien der Studie konnten auch Patienten mit kleinen und somit möglichweise weniger belastenden Läsionen eingeschlossen werden (≥ 10 mm). Somit ist die Größenordnung und Relevanz der Tumor-Remission bzw. Remission einer Ulzeration aus den vorgelegten Daten der Studie ERIVANCE nicht eindeutig ableitbar.
  • Des Weiteren sind die Daten zur Dauer des objektiven Ansprechens unter Vismodegib noch nicht ausreichend, um die Nachhaltigkeit einer Remission nach erfolgtem Ansprechen beurteilen zu können. Gemäß Operationalisierung des Endpunktes war ein Ansprechen von vier Wochen ausreichend, um als komplettes Ansprechen bewertet zu werden.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes des Effektes der Therapie mit Vismodegib wurde vom pharmazeutischen Unternehmer ein historischer Vergleich mit Best-Supportive-Care durchgeführt. Die Wirksamkeit von Best-Supportive-Care auf das komplette oder teilweise Ansprechen wurde aufgrund fehlender Berichte für Spontanremissionen als nicht vorhanden festgesetzt und eine Steigerung des objektiven Ansprechens unter Behandlung mit Vismodegib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gefolgert.
  • Aus der vorhandenen Literatur ist nicht mit hinreichender Sicherheit bekannt, ob bzw. in welchem Ausmaß Spontanremissionen eines fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms zu erwarten sind. Eine Rate an Spontanremissionen in Höhe der in der ERIVANCE-Studie beobachteten Größenordnungen für die Patientengruppen mit kompletter Remission (18,3 %) ist in der Literatur nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in der ERIVANCE-Studie der generische Fragebogen SF-36, als Änderung des Scores im Vergleich zu Studienbeginn, verwendet. Die Auswertungen des „Mental Component Summary“-Scores zeigen nach 12 Wochen eine Änderung zum Ausgangswert zu Studienbeginn um 1,2 Punkte und nach 24 Wochen um 1,0 Punkte. Für den „Physical Component Summary“-Score zeigen sich Änderungen in den Punktskalen von -1,9 Punkten nach 12 Wochen und -2,6 Punkten nach 24 Wochen. Die Daten zu Studienende werden aufgrund der geringen Rücklaufquoten der Fragebögen nicht zur Beurteilung eines Effektes herangezogen.
  • Zur Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens wurde vom pharmazeutischen Hersteller ein historischer Vergleich mit Best-Supportive-Care auf Basis von Fallberichten durchgeführt. Der Effekt von Best-Supportive-Care auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird vom pharmazeutischen Unternehmer als unbekannt definiert, da keine Beobachtungsdaten zur Quantifizierung identifiziert werden konnten. Auf Basis der vorliegenden Daten zur Lebensqualität kann somit keine Aussage zum Zusatznutzen von Vismodegib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie getroffen werden.