Vildagliptin (1) – Galvus, Jalra, Xiliarx®, Jalra®

• Klinische Studien
  • In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 104-wöchigen Studie wurde eine Intervention von Vildagliptin in Kombination mit Metformin gegenüber einer Kombination aus Metformin und dem Sulfonylharnstoff Glimepirid bei Patienten im Alter von 18 bis 73 Jahren mit unzureichender Monotherapie mit Metformin (mit maximal verträglicher Dosis von 1500 mg Metformin täglich) verglichen.
  • Bei der Studie LAF237AFR03 handelt es sich um eine 24-wöchige, offene, multizentrische randomisierte Studie.
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, offene, monozentrische, 32-wöchige Studie, in der Patienten untersucht wurden, die hinsichtlich ihrer Diabetes mellitus Erkrankung therapienaiv waren oder eine Monotherapie mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glimepirid 2 mg bis 4 mg pro Tag oder Metformin 500 mg bis 1000 mg täglich für weniger als 6 Monate) erhielten.
  • In diese randomisierte, offene, monozentrische 24-wöchige Studie wurden insgesamt 45 Patienten im Alter von 30 bis 80 Jahren eingeschlossen, bei denen gemäß Einschlusskriterium „trotz einer Metformin-Monotherapie in einer stabilen, maximalen oder maximal verträglichen Dosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle“ erreicht wurde.
  • Bei dieser Studie handelt es sich um eine 24-wöchige, Placebo-kontrollierte Studie, in der Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit stabiler Insulindosis mit oder ohne Metformin (mind. 1500 mg täglich oder einer maximal verträglichen Dosis) und unzureichender glykämischer Kontrolle untersucht wurden.

a) Monotherapie, bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist

• Für Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der zusammenfassenden Würdigung der beschriebenen Mängel der vorgelegten Daten für diese Patientengruppe kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Vildagliptin in der Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein nicht ausreichen und Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie - Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid oder Glimepirid) - festgestellt wird.

b) Zweifachkombination Vildagliptin mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist

• Für Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtbetrachtung liegt für Vildagliptin in Kombination mit Metformin, wenn der Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) vor.
• Mortalität und Morbidität
  • Ergebnisse zur Gesamtmortalität sowie zu kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Ereignissen ließen sich nur aus den Angaben zu unerwünschten Ereignissen (UE) ableiten.
  • Es liegen daher insgesamt für die Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität, insbesondere für die bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Regel die Prognose entscheidenden kardio- und zerebrovaskulären Komplikationen, keine aussagekräftigen Daten zur Bewertung des Zusatznutzens vor.
• Lebensqualität
  • Die vorgelegten Daten zur Lebensqualität (SF-36: PCS = Physical Componant Summary und SF-36 MCS = Mental Componant Summary) ergaben keinen Unterschied hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie traten im Vildagliptin-Arm nicht schwere Hypoglykämien (bestätigte Hypoglykämien, Blutglukosewert < 50 mg/dl; Grad 1 Hypoglykämien mit oder ohne spezifische Behandlungsfolge, ohne Fremdhilfe) gegenüber dem Glimepirid-Arm statistisch signifikant seltener auf (34 (2,2 %) vs. 266 (17,5 %); RR = 0,13, 95 %-KI [0,09; 0,18], p < 0,001).
  • Insgesamt ist eine valide Bewertung der Ergebnisse zu symptomatischen sowie zu schweren Hypoglykämien auf Basis dieser Daten nicht möglich.
  • Ein Zusatznutzen von Vildagliptin in Kombination mit Metformin bezüglich der Vermeidung von Nebenwirkungen (schwerwiegende/schwere/nicht-schwere bestätigte Hypoglykämien, Gesamtrate (schwerwiegender) unerwünschter Ereignisse) lässt sich daher insgesamt nicht ableiten.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtschau kann somit auf Basis der Studie LAF237A2308 insbesondere im Hinblick auf die beschriebenen Unsicherheiten bezüglich der straffen Therapieintensivierung im Glimepiridarm und der ungeeigneten Operationalisierung von schweren Hypoglykämien sowie aufgrund fehlender Langzeitdaten zu kardiovaskulären Endpunkten und zur Sicherheit keine Aussage zum Zusatznutzen von Vildagliptin in der Kombination mit Metformin, wenn der Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin in Kombination mit Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid oder Glimepirid)) getroffen werden.

c) Zweifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist

• Für Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wenn der Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin plus Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

d) Dreifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen

• Für Patienten, bei denen Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Wirkstoffen zu keiner adäquaten Blutzuckerkontrolle führen, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Metformin bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

e) Kombination Vildagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen

• Für Patienten, bei denen Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der zusammenfassenden Würdigung der beschriebenen methodischen Mängel der vorgelegten Daten für diese Patientengruppe kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für Vildagliptin in Kombination mit Insulin und Metformin oder mit Insulin allein, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis (mit oder ohne Metformin) zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) festgestellt wird.