Trastuzumab Emtansin (1) – Kadcyla®

• Klinische Studien
  • Die Bewertung des G-BA basiert auf den vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier zum Nachweis des Zusatznutzens vorgelegten Daten der Pivotal-Studie EMILIA. Für diese randomisierte, offene, kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III im Parallelgruppen-Design lagen das Studienprotokoll sowie die Studienberichte für zwei Auswertungszeitpunkte vor.

a) Patientinnen mit HER2-postivem, inoperablem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs

• Für Patientinnen der Teilpopulation a gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht erbracht (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).

b) Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, nach vorangegangener Therapie, Anthrazykline, Taxane und Trastuzumab enthaltend

• Morbidität
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der zweite ko-primäre Endpunkt der Studie. Zum 1. Datenschnitt, dem Zeitpunkt der final-konfirmatorischen Analyse, betrug das mediane PFS 9,0 Monate unter Trastuzumab Emtansin versus 6,9 Monate im Kontroll-Arm unter Lapatinib plus Capecitabin (HR = 0,69; 95 % KI [0,55; 0,85]; p < 0,001), was einem Unterschied von 2,1 Monaten entspricht.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den koprimären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" beim PFS nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren. Unter Berücksichtigung der genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der physisch/funktionalen Komponente (TOI-PFB) des FACT-B
  • Durch die Behandlung mit Trastuzumab Emtansin ergab sich eine statistisch signifikante Verlängerung der medianen Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zu Lapatinib plus Capecitabin (6,6 Monate versus 5,5 Monate). Der Unterschied von Interventionsgruppe zu Kontrollgruppe betrug 1,1 Monate (HR: 0,80; 95 % KI [0,65; 0,999]; p = 0,0495).
  • Bei Subgruppenanalysen zeigte sich für das Merkmal Ethnie eine Effektmodifikation: Eine Therapie mit Trastuzumab Emtansin führte nur bei kaukasischen Patienten zu einem statistisch signifikanten Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (8,3 Monate versus 4,5 Monate). Der Unterschied von Interventionsgruppe zu Kontrollgruppe betrug hier 3,8 Monate (HR: 0,66; 95 % KI [0,51; 0,86]; p = 0,002).
  • Die positiven Effekte wurden im Dossier ausschließlich für die physisch/funktionale Komponente der gesundheitsbezogenen Lebensqualität gezeigt, da nur diese in die TOI-PFB Subskala des FACT-B eingeht. Analysen zum Einfluss von Trastuzumab Emtansin auf die psychosoziale Komponente oder den Gesamtscore des FACT-B wurden nicht vorgelegt. Die Auswertung des TOI-PFB war jedoch im Studienprotokoll präspezifiziert und die Ergebnisse sind patientenrelevant.
  • Bei der Bewertung der Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ist das hohe Verzerrungspotential zu berücksichtigen, dass sich insbesondere aus der fehlenden Verblindung der EMILIA-Studie ergibt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
  • Für den Endpunkt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs) zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Etwa 19 % aller Patienten erlitten SUEs.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Trastuzumab Emtansin für die Patientinnen der Teilpopulation b auf Basis einer Gesamtschau der Effekte auf patientenrelevante Endpunkte unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als „beträchtlich“ ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer Kombination aus Lapatinib und Capecitabin, handelt es sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer (Gesamtüberleben) und eine bedeutsame Vermeidung relevanter Nebenwirkungen aus den vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung vorgelegten Daten der Phase-III-Studie EMILIA hervorgeht.
  • Die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird als „Hinweis“ eingestuft. Hierbei wird zum einen dem geringen Verzerrungspotential für den Endpunkt Gesamtüberleben Rechnung getragen, zum anderen aber auch das Verzerrungspotential für den Endpunkt Nebenwirkungen sowie das Vorliegen von nur einer für die Nutzenbewertung geeigneten Studie berücksichtigt.
  • Eine Einstufung des Zusatznutzen von Trastuzumab Emtansin in die Kategorie „erheblich“ ist nicht gerechtfertigt, da die Beeinflussung des Endpunktes Gesamtmortalität kein Ausmaß erreicht, das der therapeutischen Bedeutung einer nachhaltigen oder erheblichen Verlängerung des Überlebens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht, insbesondere auch vor dem Hintergrund der bisher bereits zu erreichenden Überlebenszeit, welche mit etablierten Therapieoptionen ab Diagnosestellung erzielt wird. Eine nachhaltige und bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere eine Heilung der Erkrankung, eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer, eine langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen oder die weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen wird nicht erreicht.
  • Für Trastuzumab Emtansin ergibt sich in der Gesamtschau des Endpunktes Nebenwirkungen im Hinblick auf die Bewertung eines Zusatznutzens ein günstigeres Risikoprofil im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die weitgehende Vermeidung schwerer Diarrhoen und schwerer Hand-Fuß-Syndrome steht einer erhöhten Zahl von meist leichteren Blutungsereignissen gegenüber. Zusätzlich zeichnet sich Trastuzumab Emtansin durch einen positiven Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Zeit bis zur Verschlechterung) aus. Dieser Effekt konnte allerdings nur bei kaukasischen Patientinnen beobachtet werden. Morbiditätsdaten wurden in der EMILIA-Studie nicht erhoben, der Einfluss von Trastuzumab Emtansin auf patientenrelevante krankheitsbedingte Symptome wie z.B. Schmerzen oder Atemnot bleibt damit unklar. Insbesondere bei der Entscheidung für eine palliative Therapie ist jedoch neben Lebenszeitverlängerung, gesundheitsbezogener Lebensqualität und Nebenwirkungen auch die Beeinflussung der Krankheitssymptomatik für die Patienten relevant.

c) Patientinnen mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, nach vorangegangener Therapie mit Taxanen und Trastuzumab, jedoch ohne Anthrazykline

• Für Patientinnen der Teilpopulation c gilt ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt.
• Begründung: Die erforderlichen Nachweise wurden nicht erbracht (§ 35a Absatz 1 Satz 5 SGB V).