Ticagrelor (2) – Brilique®

• Klinische Studien
  • Bei der PEGASUS-TIMI 54 Studie handelt es sich um eine abgeschlossene, randomisierte, doppelblinde Studie mit 3 Behandlungsarmen, die multizentrisch in Nord- und Lateinamerika, West- und Osteuropa, Asien sowie in Australien und Südafrika durchgeführt wurde.

erwachsene Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse

• In der zusammenfassenden Würdigung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass sich für Ticagrelor in Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, einer ASS-Monotherapie, ergibt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Ticagrelor auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität (HR: 0,80, 95%-KI [0,67; 0,96], p = 0,018) ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Ticagrelor in Kombination mit ASS.
  • Dieser ist hauptsächlich durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität (HR: 0,71, 95%-KI [0,56; 0,90], p = 0,004) bedingt.
  • Die absoluten Effekte auf die Gesamtmortalität (4,4 % vs. 5,4 %) sowie die kardiovaskuläre Mortalität (2,6 % vs. 3,6 %) sind als gering einzustufen.
  • Insgesamt ergibt sich hinsichtlich der Gesamtmortalität ein geringer Zusatznutzen von Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (ASS-Monotherapie).
• Morbidität - Kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall
  • Für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ticagrelor in Kombination mit ASS (HR: 0,80, 95%-KI [0,70; 0,91], p = 0,001), welcher einen geringen Zusatznutzen von Ticagrelor in Kombination mit ASS begründet.
• Morbidität - Myokardinfarkt (tödlich / nicht tödlich)
  • Für den Endpunkt Myokardinfarkt (tödlich / nicht tödlich) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Ticagrelor in Kombination mit ASS (HR: 0,83, 95%-KI [0,70; 0,99], p = 0,041).
  • Der Zusatznutzen von Ticagrelor für den vorliegenden Endpunkt ist ebenfalls als gering einzuschätzen.
• Morbidität - Schlaganfall (tödlich / nicht tödlich)
  • Für den Endpunkt Schlaganfall (tödlich / nicht tödlich) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es liegt jedoch ein Anhaltspunkt für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Alter vor: Für Patienten < 65 Jahre (HR: 0,48, 95%-KI [0,28; 0,81], p = 0,006; Interaktion: 0,055) zeigt sich ein Vorteil von Ticagrelor in Kombination mit ASS, während für Patienten ≥ 65 Jahre kein Unterschied von Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (ASS-Monotherapie) festgestellt werden konnte.
  • Insgesamt wird jedoch die Aussagesicherheit der Subgruppenergebnisse als zu gering bewertet, als dass hinreichend belastbare Aussagen abgeleitet werden könnten.
  • Der Zusatznutzen für diesen Endpunkt wird daher auf der Grundlage der gesamten relevanten Teilpopulation bewertet und somit als nicht belegt angesehen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für den Endpunkt Gesundheitszustand (Erhebung mittels EQ-5D VAS) zeigt sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Damit ist der Zusatznutzen von Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für diesen Endpunkt nicht belegt.
  • Für die Bewertung wird die Auswertung betrachtet, die alle Werte umfasst, die zum jeweiligen Behandlungsende der Patienten erhoben wurden („End of Treatment“). Dieses Vorgehen entspricht einer Anwendung des Last Observation Carried Forward (LOCF)-Prinzips.
• Morbidität - Instabile Angina Pectoris; TIA
  • Für die Endpunkte Instabile Angina Pectoris sowie TIA wurde jeweils kein signifikanter Unterschied festgestellt.
  • Für diese Endpunkte ist der Zusatznutzen daher nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Der Endpunkt gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen
  • Für den Endpunkt Schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen (alle relevanten Blutungen) zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Ticagrelor in Kombination mit ASS (RR 2,55, 95%-KI [2,22; 2,93], p < 0,001).
  • Es ergibt sich ein höherer Schaden mit dem Ausmaß beträchtlich für Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (ASS-Monotherapie).
• Nebenwirkungen - Schwere Blutungen
  • Für den Endpunkt schwere Blutungen zeigt sich ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Ticagrelor in Kombination mit ASS (RR 2,46, 95%-KI [1,82; 3,32], p < 0,001).
  • Darüber hinaus liegt ein Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal Mehrgefäß-KHK vor.
  • Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass sowohl für Patienten mit als auch für Patienten ohne Mehrgefäß-KHK jeweils ein höherer Schaden für Ticagrelor in Kombination mit ASS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (ASS-Monotherapie) festgestellt wurde, hat diese Effektmodifikation keinen Einfluss auf das Gesamtergebnis.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtwürdigung der Ergebnisse stehen einem Vorteil von Ticagrelor in Kombination mit ASS, insbesondere hinsichtlich der Gesamtmortalität, v.a. durch einen Unterschied in der kardiovaskulären Mortalität bedingt, sowie Vorteilen in der Kategorie Morbidität für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall sowie für den Endpunkt Myokardinfarkt (tödlich / nicht tödlich), Nachteile hinsichtlich der Nebenwirkungen gegenüber.
  • Nachteile werden in der Kategorie schwerwiegende Nebenwirkungen für den Endpunkt schwere Blutungen abgeleitet.
  • Die Betrachtung der zugrunde liegenden Ereignisse bei diesem Endpunkt zeigt, dass die Effekte jedoch maßgeblich durch lebensbedrohliche / tödliche Ereignisse bedingt sind, die zum Teil bereits im Endpunkt Gesamtmortalität abgebildet werden.
  • Insgesamt stellen jedoch die negativen Effekte die positiven Effekte, insbesondere beim Endpunkt Gesamtmortalität, nicht gänzlich infrage.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere da eine moderate Verringerung der Mortalität erreicht wird.