Teriflunomid (1) – Aubagio®

• Klinische Studien
  • In die Bewertung wurde eine randomisierte kontrollierte Studie zum direkten Vergleich von Teriflunomid (TFN) mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie eingeschlossen (TENERE). Die TENERE-Studie ist eine offene, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Zulassungsstudie zum Vergleich von TFN (in 2 unterschiedlichen Dosierungen: 7 mg bzw 14 mg) mit IFN β-1a 44 μg s.c..

Erwachsene Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS)

• Der G-BA stuft den Zusatznutzen von Teriflunomid für Patienten mit schubförmigremittierender MS auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht belegt ein.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA keinen Beleg für einen Zusatznutzen von Teriflunomid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie IFN ß-1a fest.
• Mortalität
  • Sowohl im TFN-Arm (14 mg) als auch im IFN ß-1a (44 µg s.c.) Arm der TENERE-Studie sind keine Patienten verstorben.
  • Die Studie war aufgrund ihrer Größe und auch ihrer Dauer nicht darauf ausgelegt, Unterschiede hinsichtlich der Mortalität aufzudecken.
  • Ein Zusatznutzen von TFN ist für diesen Endpunkt insgesamt nicht belegt.
• Morbidität
  • Die Zielgrößen zu Schüben und Behinderungsprogression werden in der Gesamtschau als Morbiditätsendpunkte interpretiert.
  • Der Anteil von Patienten mit bestätigtem Schub betrug für TFN 23,4 %, für IFN ß-1a 44 mg s.c. 15,4%. Die Wahrscheinlichkeit eines Schubes bis zur 96. Woche betrug für TFN 29 %, für IFN ß-1a 19 %. Die Jährliche Schubrate lag für TFN bei 0,26/Jahr, bei IFN ß-1a bei 0,22/Jahr.
  • Der Anteil von Patienten mit Behinderungsprogression unterschied sich nur geringfügig zwischen den Behandlungsgruppen, der Anteil betrug für TFN 9,0 %, für IFN ß-1a 8,7 %. Die Wahrscheinlichkeit einer Behinderungsprogression bis zur Woche 96 lag bei 12 % für TFN und bei 10 % für IFN ß-1a.
  • Weder hinsichtlich der schubbezogenen Endpunkte noch hinsichtlich der Endpunkte zur Behinderungsprogression zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei den schubbezogenen Endpunkten deuten die beobachteten Unterschiede eher auf einen ungünstigen Effekt von TFN hin. Bei den Endpunkten zur Behinderungsprogression waren die Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen minimal. Es ist zu beachten, dass die Studie aufgrund der kurzen Studiendauer nicht geeignet war, um relevante Effekte hinsichtlich der Behinderungsprogression nachzuweisen.
  • Ein Zusatznutzen von TFN ist für die genannten Morbiditätsendpunkte nicht belegt.
• Lebensqualität
  • In der Studie TENERE wurde die Symptomatik der Erschöpfung (Fatigue) und deren individuelle Konsequenzen mittels der Fatigue Impact Scale (FIS) gemessen.
  • Im FIS Gesamtwert wurde nach 48 Wochen eine um 5 Skalenpunkte geringere Erhöhung für die mit TFN behandelten Patienten festgestellt.
  • Beim FIS-Gesamtwert sowie den Werten der 3 Subskalen (kognitive, physische und psychosoziale Dimension) zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt ist für den Endpunkt Lebensqualität kein Zusatznutzen von TFN gegenüber IFN ß-1a belegt.
• Nebenwirkungen
  • Der Anteil von Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen betrug für TFN 3,6 %, für IFN ß-1a 5,9 %. Er unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht maßgeblich und das Ergebnis war nicht statistisch signifikant. Für diesen Endpunkt ist ein geringerer / größerer Schaden von TFN nicht belegt.
  • Der Anteil von Patienten mit dem Endpunkt „Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse“ betrug für TFN 6,4 %, für IFN ß-1a 8,9 %. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, wobei Behandlungsabbrüche aufgrund von Schwangerschaft bzw. aufgrund von Untersuchungen (Laborwert-Veränderungen) nicht als relevante Ereignisse gewertet wurden.
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (TFN 0 % vs. IFN ß-1a 21,8 %) und grippeähnliche Symptome (TFN 2,7 % vs. IFN ß-1a 53,3 %) traten bei der Behandlung mit IFN β-1a häufiger auf als bei TFN. Das Ergebnis war jeweils statistisch signifikant. Die Mehrheit dieser Ereignisse war von milder bzw. moderater Intensität. Für die beiden Endpunkte „Reaktionen an der Injektionsstelle“ und „grippeähnliche Symptome“ ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringeren Schaden von TFN.
  • Übelkeit / Erbrechen (TFN 13,6 % vs. IFN ß-1a 5,0%), Alopezie (TFN 20,0 % vs. IFN ß-1a 1,0 %) und Diarrhö (TFN 20,9 % vs. IFN ß-1a 7,9 %) traten bei der Behandlung mit TFN häufiger auf als mit IFN β-1a. Das Ergebnis war jeweils statistisch signifikant. Die Mehrheit dieser Ereignisse war von milder bzw. moderater Intensität. Für diese Endpunkte ergibt sich jeweils ein Anhaltspunkt für einen größeren Schaden von TFN.
• Gesamtbewertung
  • Für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Lebensqualität ist ein Zusatznutzen von TFN gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
  • Auf der Grundlage von Nebenwirkungen ergeben sich positive und negative Effekte.
  • Eine Gleichwertigkeit in Bezug auf die Wirksamkeit von TNF im Vergleich zu IFN ß-1a konnte nicht nachgewiesen werden.