Teduglutid (1) – Revestive®

• Klinische Studien
  • Die CL0600-020 wird von der EMA als zentrale Studie zur Wirksamkeit von Teduglutid angesehen. In dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie wurden Patienten mit Kurzdarmsyndrom über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen untersucht. Patienten wurden in eine Interventionsgruppe mit Teduglutid und eine Kontrollgruppe mit Placebo randomisiert.
  • Die zeitlich früher durchgeführte randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie CL0600-004 hatte ein dreiarmiges Design mit zwei verschiedenen Dosierungen (0,1 mg/kg/Tag und 0,05 mg/kg/Tag) von Teduglutid und einem Placebo-Arm und sollte primär die Wirksamkeit der höheren Dosierung über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen untersuchen.

Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden (Teduglutid) – erwachsene Patienten mit Kurzdarmsyndrom

• Für erwachsene Patienten mit Kurzdarmsyndrom liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Teduglutid auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein. Es handelt sich gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier, der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen geringen Zusatznutzen von Teduglutid fest.
• Mortalität
  • In beiden Studien traten keine Todesfälle auf. Daher kann hinsichtlich der Mortalität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität
  • Response
  • Der primäre Endpunkt der Studie CL0600-020 war die Response, definiert als 20 %ige Reduktion im Umfang der wöchentlichen parenteralen Ernährung (pE) in den Wochen 20 und 24 im Vergleich zu Baseline. In der Interventionsgruppe waren ca. 63 % der Patienten Responder, in der Kontrollgruppe ca. 30 %. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zugunsten von Teduglutid (p = 0,002).
  • Kategorisierte Response
  • Der primäre Endpunkt der Studie CL0600-004 war die kategorisierte Response, ein Score in dem frühere, dauerhaftere und größere Reduktion der pE zu höheren (d.h. besseren) Werten führt. Das Studienprotokoll sah eine hierarchische Testprozedur vor; sodass zunächst die höhere Dosierung (0,10 mg/kg/Tag) gegen Placebo getestet werden sollte und sofern dieser Unterschied nicht statistisch signifikant war, keine weiteren Tests vorgesehen waren. Der Unterschied zwischen Teduglutid 0,10 mg/kg/Tag vs. Placebo war statistisch nicht signifikant. Der statistisch signifikante Unterschied (p = 0,007) zwischen der Interventionsgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag und der Kontrollgruppe ist somit lediglich als explorativ zu betrachten.
  • Angaben zu minimaler klinisch relevanter Differenz (MID) für diesen Endpunkt liegen nicht vor.
  • Komplettes Absetzen der parenteralen Ernährung
  • Ein komplettes Absetzen der pE konnte in Studie CL0600-020 weder in der Interventions- noch in der Kontrollgruppe erreicht werden.
  • In Studie CL0600-004 konnte bei zwei Patienten in der Interventionsgruppe (0,05 mg/kg/Tag) ein völliges Absetzen der pE erreicht werden. In der Kontrollgruppe konnte kein Patient die pE völlig absetzen. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.
  • In der Gesamtschau kann in der vorliegenden Fallkonstellation für den Endpunkt „Komplettes Absetzen der parenteralen Ernährung“ keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • Verkürzte pE um mindestens einen Tag pro Woche
  • Die Anzahl der Patienten wurde erfasst, bei denen nach 24 Wochen eine Reduktion der pE um mindestens einen Tag pro Woche erzielt werden konnte. In Studie CL0600-020 erreichten unter Teduglutid mehr Patienten eine statistisch signifikante Reduktion der pE um mindestens einen Tag (21 (48,8 %) versus 9 (20,9 %); p = 0,008). In Studie CL0600-004 wurde keine statistische Signifikanz erreicht.
  • Eine Reduktion des Volumens der pE, ohne ein völliges Absetzen der pE zu erreichen, bedeutet für die Patienten unmittelbar einen Gewinn an Zeit und damit eventuell einen Gewinn an Lebensqualität. Die Ergebnisse zur Lebensqualität zeigen jedoch keinen Vorteil von Teduglutid im Vergleich zu Placebo.
  • In Bezug auf die Endpunkte der Kategorie Morbidität ergibt sich somit insgesamt ein geringer Zusatznutzen.
• Lebensqualität
  • In Studie CL0600-020 wurde die Lebensqualität mit dem krankheitsspezifischen Instrument Short Bowel Syndrom – Quality of Life (SBS-QoL) erfasst. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.
  • In Studie CL0600-004 wurde die Lebensqualität mit dem generischen Fragebogen 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) erfasst. Es gab nach 24 Wochen weder auf einer der Subskalen noch auf einer der beiden Summenskalen einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.
  • Der Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) wurde als krankheitsspezifisches Messinstrument in der Studie CL0600-004 eingesetzt. Es zeigte sich nach 24 Wochen auf keiner der vier Domänen des IBDQ ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe.
• Nebenwirkungen
  • In Studie CL0600-020 wurden in der Interventionsgruppe von 83 % der Patienten UE berichtet, in der Kontrollgruppe von 79 %. Mindestens ein SUE wurde von 36 % der Patienten in der Interventions- und von 28 % in der Kontrollgruppe berichtet. In der Interventionsgruppe brachen zwei Patienten (5 %) die Behandlung aufgrund eines UE ab, in der Kontrollgruppe drei Patienten (7 %). Die häufigsten UE waren abdominale Schmerzen, Übelkeit, Stoma-Komplikationen, abdominale Distension, systemische Infektion des zentralvenösen Zugangs, periphere Ödeme, Infektion des Harntrakts, katheterassoziierte Infektion, Flatulenz, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Gewichtsabnahme.
  • In Studie CL0600-004 wurden in der Interventionsgruppe von 94 % der Patienten UE berichtet, in der Kontrollgruppe ebenfalls von 94 %. Mindestens ein SUE wurde von 37 % der Patienten in der Interventions- und von 31 % in der Kontrollgruppe berichtet. In der Interventionsgruppe brachen sechs Patienten (17 %) die Behandlung aufgrund eines UE ab, in der Kontrollgruppe ein Patient (6 %). Die häufigsten UE waren abdominale Schmerzen, abdominale Distension, Nasopharyngitis, Übelkeit, Erbrechen, Kathetersepsis, Infektion des Harntrakts, Fatigue und allgemeine katheterassoziierte UE.
  • Ein besonderes Augenmerk bei der Behandlung mit Teduglutid liegt nach Angaben der EMA auf der möglichen Entwicklung von Neoplasien. Die zwei placebokontrollierten Studien ergeben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko, wobei die geringe Fallzahl und die kurze Laufzeit der Studien zu berücksichtigen sind.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Morbidität und Lebensqualität unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen ergibt sich für Teduglutid eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens.