Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir (1) – Vosevi®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie POLARIS-2 handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, in die 943 DAA-therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion aller Genotypen ohne oder mit kompensierter Zirrhose eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie POLARIS-3 handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, in die 220 DAA-therapienaive Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion von Genotyp 3 mit kompensierter Zirrhose eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie POLARIS-4 handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie in die 333 therapieerfahrene Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion der Genotypen 1, 2 und 3 ohne oder mit kompensierter Zirrhose eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie POLARIS-1 handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, in die 416 NS5A-Inhibitor-therapieerfahrene Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion eingeschlossen wurden.
  • Bei der Studie TRILOGY-3 handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie in die 49 DAA- therapieerfahrene Erwachsene mit chronischer HCV-Infektion der Genotypen 1 eingeschlossen wurden.

a) DAA-naive Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit HCV-Infektion von Genotyp 1 keine vergleichenden Daten vor. Die vorgelegte deskriptive Darstellung eines Studienarms der Teilpopulation der Studie POLARIS-2 für Patienten ohne Zirrhose ist für die Ableitung eines Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht ausreichend. Für Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden keine Daten vorgelegt.

b) DAA-naive Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 2

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In der Gesamtbetrachtung lässt sich für diese Patientengruppe kein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Sofosbuvir/Velpatasvir feststellen.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit HCV-Infektion von Genotyp 2 mit kompensierter Zirrhose keine vergleichenden Daten vor. Insgesamt kann somit für DAA-naive Patienten mit Infektion von Genotyp 2 kein Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • In der betrachteten Teilpopulation traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Die Morbidität wurde über das dauerhafte virologische Ansprechen 12/24 Wochen nach Therapieende erfasst. Den Endpunkt erreichten 47/49 Patienten (95,9%) im Verumarm und 40/40 Patienten (100%) im Vergleichsarm. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen SF-36 erfasst. Außer für den psychischen Summenscore ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Differenz in diesem Subscore wird nicht als klinisch relevant eingeschätzt (standardisierte Mittelwertdifferenz Hedges‘ g = –0,43 [95%-Konfidenzintervall: –0,84; 0,00]).
  • Der pharmazeutische Unternehmer betrachtet zusätzlich die Instrumente CLDQ-HCV (HCV-Version des Fragebogens Chronic Liver Disease Questionnaire), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) und WPAI Hepatitis C (HCV-spezifische Version des Work Productivity and Activity Impairment Fragebogens). Diese Instrumente können für die Bewertung nicht herangezogen werden. Die Validität des CLDQ-HCV ist nicht abschließend belegt. Eine Validierung des FACIT-F für Patienten mit CHC liegt nicht vor. Die Auswertung von Arbeitsausfällen und beruflichen Einschränkungen durch den WPAI Hepatitis C ist für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht ausreichend, zudem fehlen auch hier Angaben zur Validität.
• Nebenwirkungen
  • In den unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Es wurden keine Unterschiede in den spezifischen unerwünschten Ereignisse identifiziert, daher ergeben sich weder ein Vor- noch ein Nachteil für diesen Endpunkt.

c) DAA-naive Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 3

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Aufgrund der Ergebnisse der unerwünschten Ereignisse kann somit weder ein geringerer Nutzen noch ein Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • In der betrachteten Teilpopulation ohne Zirrhose traten keine Todesfälle auf. Es trat ein Todesfall im Verumarm der Patienten mit Zirrhose auf (statistisch nicht signifikant).
• Morbidität
  • Die Morbidität wurde über das dauerhafte virologische Ansprechen 12/24 Wochen nach Therapieende erfasst. Den Endpunkt erreichten 91/92 Patienten (98,9%) im Verumarm und 86/89 Patienten (96,6%) im Vergleichsarm der Teilpopulation ohne Zirrhose und 106/110 Patienten (96,4%) im Verumarm und 105/109 Patienten (96,3%) im Vergleichsarm der Teilpopulation mit Zirrhose. Es ergibt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen SF-36 erfasst. Es ergibt sich für keine der beiden Teilpopulationen statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Der pharmazeutische Unternehmer betrachtet zusätzlich die Instrumente CLDQ-HCV (HCV-Version des Fragebogens Chronic Liver Disease Questionnaire), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) und WPAI Hepatitis C (HCV-spezifische Version des Work Productivity and Activity Impairment Fragebogens). Diese Instrumente können für die Bewertung nicht herangezogen werden. Die Validität des CLDQ-HCV ist nicht abschließend belegt. Eine Validierung des FACIT-F für Patienten mit CHC liegt nicht vor. Die Auswertung von Arbeitsausfällen und beruflichen Einschränkungen durch den WPAI Hepatitis C ist für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht ausreichend, zudem fehlen auch hier Angaben zur Validität.
• Nebenwirkungen
  • In den unerwünschten Ereignissen zeigt sich einerseits bei Patienten ohne Zirrhose ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir in der Systemorganklasse „psychiatrische Erkrankungen“ (p=0,009, ARR=14,8%), andererseits bei Patienten mit Zirrhose ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir in den Ereignissen „Übelkeit“ (p=0,015, ARR=–11,7%) und „Diarrhö“ (p=0,008, ARR=–10,9%). Für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Die Ergebnisse zu den unerwünschten Ereignissen müssen als potenziell hoch verzerrt angesehen werden, da ein 4-wöchiger Unterschied in der Behandlungs- und damit Beobachtungsdauer zwischen dem Verumarm und dem Vergleichsarm vorliegt. Zudem kann bei fehlender Verblindung die subjektive Erhebung der Endpunkte Übelkeit, Diarrhö und psychiatrische Erkrankungen ebenfalls zu einer Verzerrung führen. Durch diese Unsicherheiten kann weder ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen noch ein Anhaltspunkt für einen größeren Schaden mit ausreichender Sicherheit festgestellt werden.
  • Zudem ist sowohl dem Bewertungsbericht der EMA als auch den schriftlich und mündlich vorgetragenen Stellungnahmen zu entnehmen, dass die gastrointestinalen Nebenwirkungen überwiegend von milder Ausprägung sind und keine therapielimitierende Relevanz aufweisen. Auch die Nebenwirkung psychiatrische Erkrankungen, die maßgeblich durch den PT Schlaflosigkeit bedingt ist, ist vor dem Hintergrund der kurzen Therapiedauer nur als geringfügig einzuschätzen.

d) DAA-naive Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 4

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit HCV-Infektion von Genotyp 4 keine vergleichenden Daten vor. Die vorgelegte deskriptive Darstellung eines Studienarms der Teilpopulation der Studie POLARIS-2 für Patienten ohne Zirrhose ist für die Ableitung eines Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht ausreichend. Für Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden keine Daten vorgelegt.

e) DAA-naive Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose, Genotypen 5 oder 6

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für Patienten mit HCV-Infektion von Genotyp 5 oder 6 keine vergleichenden Daten vor. Die vorgelegte deskriptive Darstellung eines Studienarms von Teilpopulationen der Studie POLARIS-2 für Patienten ohne Zirrhose ist für die Ableitung eines Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht ausreichend. Für Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden keine Daten vorgelegt.

f) Patienten mit DAA-Vorbehandlung ohne oder mit kompensierter Zirrhose

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Insgesamt kann für DAA-erfahrene Patienten kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • In der betrachteten Teilpopulation traten keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Mortalität auf.
• Morbidität
  • Die Morbidität wurde über das dauerhafte virologische Ansprechen 12/24 Wochen nach Therapieende erfasst. Den Endpunkt erreichten 97,4% (Genotyp 1) bzw. 100% (Genotyp 2) der Patienten im Verumarm und 90,9% (Genotyp 1) bzw. 97% (Genotyp 2) der Patienten im Vergleichsarm. Es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied bei Patienten mit Infektion von Genotyp 1 oder 2. Bei Patienten mit Infektion von Genotyp 3 ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir gegenüber Sofosbuvir/Velpatasvir (96,3% vs. 84,6%, p=0,041; ARR=11,7%). Aufgrund der genannten Unsicherheit der möglicherweise fehlenden Hinzunahme von Ribavirin bei der Vergleichstherapie kann hieraus ein Zusatznutzen nicht abgeleitet werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Fragebogen SF-36 erfasst. Es ergaben sich keine der Teilpopulationen statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Der pharmazeutische Unternehmer betrachtet zusätzlich die Instrumente CLDQ-HCV (HCV-Version des Fragebogens Chronic Liver Disease Questionnaire), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) und WPAI Hepatitis C (HCV-spezifische Version des Work Productivity and Activity Impairment Fragebogens). Diese Instrumente können für die Bewertung nicht herangezogen werden. Die Validität des CLDQ-HCV ist nicht abschließend belegt. Eine Validierung des FACIT-F für Patienten mit CHC liegt nicht vor. Die Auswertung von Arbeitsausfällen und beruflichen Einschränkungen durch den WPAI Hepatitis C ist für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität nicht ausreichend, zudem fehlen auch hier Angaben zur Validität.
• Nebenwirkungen
  • In den unerwünschten Ereignissen zeigt sich bei Patienten mit Infektion von Genotyp 1 oder 2 ein Unterschied zuungunsten von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bei dem Endpunkt „Diarrhö“.
  • Durch die oben beschriebene Unsicherheit der subjektiven Ereigniserfassung, welche auch in der Studie POLARIS-4 identifiziert wurde, kann ein Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen jedoch nicht mit ausreichender Sicherheit festgestellt werden.
• Gesamtbetrachtung
  • Für Patienten mit Hepatitis-C-Infektion von Genotyp 1, 4, 5 und 6 (ohne kompensierte Zirrhose) ohne Vortherapie mit DAA hat der pharmazeutische Unternehmer deskriptive Darstellungen von Teilpopulationen einzelner Studienarme ohne Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. Aus diesen Daten ist jeweils kein Zusatznutzen ableitbar.
  • Für DAA-vorbehandelte Patienten mit kompensierter Zirrhose (Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6) liegen keine Daten vor.
  • Für Patienten mit Hepatitis-C-Infektion von Genotyp 2 ohne Vortherapie mit DAA hat der pharmazeutische Unternehmer Daten der Studie POLARIS-2 vorgelegt. Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Studie umfasste nur Patienten ohne Zirrhose. Für Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden keine Daten vorgelegt. Es ergibt sich für Patienten mit Genotyp 2 kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
  • Für Patienten mit Hepatitis-C-Infektion von Genotyp 3 ohne Vortherapie mit DAA hat der pharmazeutische Unternehmer Daten der Studien POLARIS-2 und POLARIS-3 vorgelegt. Es zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede in den unerwünschten Ereignissen „psychiatrische Erkrankungen“, „Übelkeit“ und „Diarrhö“, die aber aufgrund von Unsicherheiten im Studiendesign bzw. überwiegend milder Ausprägung nicht als ausreichend aussagekräftig in Hinblick auf den Zusatznutzen angesehen werden können. Insgesamt kann somit kein Zusatznutzen für Patienten mit Genotyp 3 abgeleitet werden.
  • Für Patienten mit DAA-Vorbehandlung legt der pharmazeutische Unternehmer Ergebnisse der Studie POLARIS-4 zu Patienten mit den Genotypen 1, 2 und 3 vor. Statistisch signifikante Unterschiede in der Endpunktkategorie Morbidität (SVR 12 beim Patienten mit Genotyp 3) können aufgrund von Unsicherheiten bei der Umsetzung der Vergleichstherapie nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden. Ebenso ist aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten kein Anhaltspunkt für einen Schaden beim Endpunkt „Diarrhö“ ableitbar. Die Studie umfasste ausschließlich Patienten ohne Vortherapie mit einem NS5A-Inhibitor. Für Patienten mit den weiteren Genotypen oder mit NS5A-Inhibitor-Vorbehandlung wurden keine vergleichenden Daten vorgelegt. Insgesamt kann somit kein Zusatznutzen für DAA-vorbehandelte Patienten abgeleitet werden.