Sitagliptin / Metformin (2) – Janumet, Velmetia®, Velmetia®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie P803 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 30 Wochen.
  • In der Studie wurde bei Patienten, bei denen in einer vorangegangenen Metformin-Behandlung (mindestens 1500 mg/Tag) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde (HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 %), Sitagliptin plus Metformin mit Glimepirid plus Metformin verglichen.
  • Bei der Studie P024 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 104 Wochen, in der die Kombination Sitagliptin plus Metformin mit der Kombination Glipizid plus Metformin verglichen wurde.
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens der Kombination von Sitagliptin/Metformin mit Insulin (mit und ohne Metformin) hat der pharmazeutische Unternehmer die Studie P260 vorgelegt.
  • Hierbei handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen, in der erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die trotz bestehender Therapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin bzw. Sulfonylharnstoff) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichten, untersucht wurden.

a) Zweifachkombination Sitagliptin/Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt

• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA fest, dass für die Zweifachkombination Sitagliptin/Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.
• Mortalität
  • In der Studie P803 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (429 Patienten) 0 Todesfälle und unter Glipizid plus Metformin (427 Patienten) 7 Todesfälle (1,6 %) auf, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (RR: 0,13 [0,03; 0,59), wobei nur männliche Patienten betroffen waren.
  • Die hier vorgelegten Daten zur Mortalität besitzen dieses hohe Maß an Validität jedoch nicht, da die Ergebnisse zur Mortalität sich nur über eine post-hoc Analyse der Angaben zu unerwünschten Ereignissen ableiten lassen.
  • Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei dem Ergebnis um einen Zufallsbefund handelt.
• Morbidität
  • Für die Zielpopulation wurden keine Angaben zu Morbiditätsendpunkten vorgelegt.
  • Die Ergebnisse zu den kardialen und zerebralen Ereignissen waren in beiden Studien statistisch nicht signifikant.
  • Es liegen daher für die Endpunktkategorie Morbidität, insbesondere für die bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Regel die Prognose entscheidenden kardio- und zerebrovaskulären Komplikationen, keine aussagekräftigen Daten zur Bewertung des Zusatznutzens vor.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Einzig in der Studie P803 wurden Daten über den EQ-5D (VAS) erhoben. Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es liegen daher für die Endpunktkategorie Morbidität keine aussagekräftigen Daten zur Bewertung des Zusatznutzens vor.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Die Ergebnisse zu symptomatischen bestätigten Hypoglykämien sind in beiden Studien (Studie P803 und Studie P024) statistisch signifikant.
  • In der Studie P803 traten in der relevanten Zielpopulation unter Sitagliptin plus Metformin (324 Patienten) 3 symptomatische Hypoglykämien und unter Glimepirid plus Metformin (333 Patienten) 22 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-OR [95% KI]: 0,21 [0,10; 0,47]; p-Wert: < 0,001).
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (429 Patienten) 5 symptomatische Hypoglykämien und unter Glipizid plus Metformin (427 Patienten) 34 symptomatische Hypoglykämien bis zu Woche 104 auf (Peto-OR [95% KI]: 0,21 [0,11; 0,40]; p-Wert: < 0,001).
  • Schwere Hypoglykämien bis Woche 104 traten in der Studie P024 unter Sitagliptin plus Metformin bei 1 von 429 Patienten auf, unter Glipizid plus Metformin bei 6 von 427 Patienten, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Odds Ratio [95% KI]: 0,24 [0,05; 1,04]; p-Wert: 0,011).
  • Für die anderen im Rahmen der Studie untersuchten Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse der Studien P024 und P803 ergibt sich durch die geringere Anzahl von bestätigten, nicht schweren Hypoglykämien unter Sitagliptin/Metformin eine moderate Verbesserung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Es erscheint jedoch in den beiden Studien nach heutigen Erkenntnissen fraglich, ob für einen Teil der Patienten in beiden Behandlungsgruppen überhaupt eine Therapieintensivierung angezeigt war, da die in den Studien verwendeten HbA1c-Einschlusskriterien ≥ 6,5 % in dem laut Leitlinien empfohlenen Zielkorridor von 6,5 % bis 7,5 % lagen.
  • Da der pharmazeutische Unternehmer für die erneute Nutzenbewertung von Sitagliptin/Metformin nach Fristablauf keine adäquaten Auswertungen, die über die Daten des Erstbeschlusses hinausgehen, vorlegte, können die offenen Fragestellungen für die Wirkstoffkombination Sitagliptin/Metformin weiterhin nicht beantwortet werden.

b) Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken

• Für Patienten, die mit einer Dreifachkombination bestehend aus Sitagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff behandelt werden, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin/Metformin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Metformin bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

c) Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Für Patienten, die mit einer Dreifachkombination bestehend aus Sitagliptin/Metformin mit Insulin behandelt werden, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In Anbetracht dieser methodischen Mängel kann die Studie für die Ableitung eines Zusatznutzens nicht herangezogen werden.
• Fazit
  • Zusammengenommen kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für die Kombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken, der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) nicht belegt ist.