Sitagliptin / Metformin (1) – Janumet, Velmetia®, Velmetia®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie P803 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 30 Wochen. In der Studie wurde bei Patienten, bei denen in einer vorangegangenen Metformin-Behandlung (mindestens 1500 mg/Tag) keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde (HbA1c-Wert ≥ 6,5 % und ≤ 9,0 %), Sitagliptin plus Metformin mit Glimepirid plus Metformin verglichen.
  • Bei der Studie P024 handelt es sich um eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Studie mit einer Laufzeit von 104 Wochen, in der die Kombination Sitagliptin plus Metformin mit der Kombination Glipizid plus Metformin verglichen wurde.
  • Für den Nachweis eines Zusatznutzens der Kombination von Sitagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin) hat der pharmazeutische Unternehmer die Studie Hong 2012 vorgelegt. Hierbei handelt es sich um eine explorative, randomisierte, offene Studie, in der die zusätzliche Gabe von Sitagliptin im Vergleich zu einer Insulindosissteigerung auf Grundlage einer bestehenden Insulintherapie untersucht wurde.

a) Zweifachkombination Sitagliptin/Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt

• Für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• In der Gesamtbetrachtung liegt für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) bzw. gegenüber der Therapie mit Glipizid in Kombination mit Metformin vor, da aufgrund der Ergebnisse zu den symptomatischen bestätigten Hypoglykämien eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt wird.
• Mortalität
  • In der Studie P803 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (588 Patienten) 1 Todesfall (0,2 %) und unter Glipizid plus Metformin (584 Patienten) 8 Todesfälle (1,4 %) auf, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Peto OR: 0,21 [0,06; 0,77] p= 0,021).
  • Die hier vorgelegten Daten zur Mortalität besitzen dieses hohe Maß an Validität jedoch nicht, da die Ergebnisse zur Mortalität sich nur über eine post-hoc Analyse der Angaben zu unerwünschten Ereignissen ableiten lassen.
  • Vor dem Hintergrund der oben genannten Unsicherheiten und der Tatsache, dass in der Studie P803 diese Ergebnisse nicht bestätigt wurden, sind die Ergebnisse hinsichtlich der Mortalität als nicht ausreichend valide anzusehen und werden daher bei der Bewertung des Zusatznutzens nicht berücksichtigt.
• Morbidität
  • Die Ergebnisse zu den kardialen und zerebralen Ereignissen waren in beiden Studien statistisch nicht signifikant.
  • Es liegen daher für die Endpunktkategorie Morbidität, insbesondere für die bei Diabetes mellitus Typ 2 in der Regel die Prognose entscheidenden kardio- und zerebrovaskulären Komplikationen, keine aussagekräftigen Daten zur Bewertung des Zusatznutzens vor.
  • Der in der Studien P803 und P024 gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert zu Studienbeginn nach Woche 30) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
• Lebensqualität
  • In der Studie P803 ergeben sich unterschiedliche Ergebnisse für die Teilpopulation mit einer Metformin-Dosis < 1700 mg (Hedge´s g -0,27 [-0,49;-0,06], p = 0,011) und ≥ 1700 mg Metformin (Hedge´s g 0,05, [-0,11; 0,21], p = 0,531), jedoch sind die Unterschiede nicht klinisch relevant.
  • In der Studie P024 wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben.
• Nebenwirkungen
  • Die Ergebnisse zu symptomatischen bestätigten Hypoglykämien sind in beiden Studien (Studie P803 und Studie P024) statistisch signifikant.
  • In der Studie P803 traten in der relevanten Zielpopulation unter Sitagliptin plus Metformin (324 Patienten) 3 symptomatische Hypoglykämien und unter Glimepirid plus Metformin (333 Patienten) 22 symptomatische Hypoglykämien auf (Peto-Odds Ratio [95% KI]: 0,21 [0,10; 0,47]; p-Wert: < 0,001).
  • In der Studie P024 traten unter Sitagliptin plus Metformin (429 Patienten) 5 symptomatische Hypoglykämien und unter Glipizid plus Metformin (427 Patienten) 34 symptomatische Hypoglykämien bis zu Woche 104 auf (Peto-Odds Ratio [95% KI]: 0,21 [0,11; 0,40]; p-Wert: < 0,001).
  • Die vorliegenden Ergebnisse zu den symptomatischen bestätigten Hypoglykämien sind, vor dem Hintergrund der weitgehend einheitlichen Verläufe der HbA1c-Werte in den beiden Behandlungsgruppen, als relevante Vermeidung von Nebenwirkungen und somit als moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens zu werten.
  • Schwere Hypoglykämien bis Woche 104 traten in der Studie P024 unter Sitagliptin plus Metformin bei 1 von 429 Patienten auf, unter Glipizid plus Metformin bei 6 von 427 Patienten, was ein statistisch signifikantes Ergebnis darstellt (Odds Ratio [95% KI]: 0,24 [0,05; 1,04]; p-Wert: 0,011).
  • Unter Sitagliptin plus Metformin (324 Patienten) traten in der relevanten Zielpopulation 6 Therapieabbrüche wegen Unerwünschter Ereignisse und unter Glimepirid plus Metformin (333 Patienten) 2 Therapieabbrüche wegen Unerwünschter Ereignisse auf. Dieses Ergebnis ist statistisch signifikant (RR [95% KI]: 3,86 [1,24; 12,05]; p-Wert= 0,02) zuungunsten von Sitagliptin in Kombination mit Metformin.
  • Für die anderen im Rahmen der Studie untersuchten Endpunkte zu Nebenwirkungen zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund der nicht konsistenten Ergebnisse bei schweren Hypoglykämien und Therapieabbrüchen in den beiden Studien und der unklaren Übertragbarkeit auf Patienten, welche den heutigen Erkenntnissen entsprechend weniger intensiv blutzuckersenkend behandelt werden, für die Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken, eine moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens und damit ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit Metformin) bzw. gegenüber der Therapie mit Glipizid in Kombination mit Metformin festgestellt.
  • Vor dem Hintergrund der fehlenden Langzeitdaten zu kardiovaskulären Endpunkten und zur Sicherheit sowie der teilweise widersprüchlichen Ergebnisse in den Studien hinsichtlich der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen und dem Auftreten schwerer Hypoglykämien kann insgesamt nicht von einer relevanten Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen ausgegangen werden. Eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen ist daher nicht gerechtfertigt.

Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken

• Für die Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Therapie bestehend aus Sitagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin + Metformin bzw. nur Humaninsulin) geeignet gewesen wäre.

Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Für die Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Der G-BA erachtet jedoch die vorgelegten Daten der Studie Hong 2012 aus den folgenden Gründen als nicht geeignet für den Nachweis eines Zusatznutzens. Sitagliptin ist in Kombination mit Insulin und Metformin zugelassen, nicht jedoch in Kombination mit Insulin und anderen oralen Antidiabetika. In der Studie Hong 2012 erhielten Patienten in beiden Behandlungsarmen somit eine nicht zulassungskonforme Begleitbehandlung mit oralen Antidiabetika (α-Glucosidasehemmer, Sulfonylharnstoffe, Glinide und Glitazone). Weniger als die Hälfte der in der Studie behandelten Patienten erhielt Metformin. Daten zu einer für die Fragestellung relevanten, zulassungskonform behandelten Studienteilpopulation (Begleitbehandlung mit Metformin in zulassungskonformer Dosierung von mindestens 1700 mg/Tag) wurden vom pharmazeutischen Unternehmer nicht vorgelegt.
• In Anbetracht der beschriebenen methodischen Mängel der vorgelegten Daten kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für die Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken, der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) nicht belegt ist.