Semaglutid (Rybelsus, Ozempic, 1) – Rybelsus, Ozempic®, Rybelsus®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie SUSTAIN 6 handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie, die multizentrisch in Nordamerika, Lateinamerika, Europa, Asien sowie in den Ländern Algerien, Australien, Israel und Türkei durchgeführt wurde.
  • Die Studie PIONEER 6 ist eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie, die multizentrisch in Nord- und Südamerika, Europa, Asien und Afrika durchgeführt wurde.

a1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

a2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In den für eine Bewertung des Zusatznutzens bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren vorgelegten Studien SUSTAIN 6 und PIONEER 6 (siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zu den Studien, S. 11 ff) betrug der Anteil der Patientinnen und Patienten ohne antidiabetische Medikation vor Studienbeginn unter 2 %. Zudem ist unklar, inwieweit für diese Patienten, bzw. wie groß der Anteil der Patienten ist, bei denen das Zulassungskriterium „Metformin-Unverträglichkeit oder -Kontraindikation“, berücksichtigt wurde.

b1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit einem blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• In der Gesamtschau wird festgestellt, dass ein Zusatznutzen von Semaglutid + Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Empagliflozin + Metformin in der Patientenpopulation b1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit einem blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Es trat in der Studie PIONEER 2 nur ein Todesfall im Empagliflozin-Arm auf. Es ergeben sich dabei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - akutes Koronarsyndrom
  • Das akute Koronarsyndrom war in der Studie PIONEER 2 definiert als akuter Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt oder Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina Pectoris, jedoch bleibt für stille Myokardinfarkte und Hospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris unklar, inwiefern die Ergebnisse durch Zufallsbefunde ohne Symptomatik bzw. den Versorgungskontext beeinflusst werden. Es liegen dabei im Dossier keine Informationen über die Anzahl der Patientinnen und Patienten mit den einzelnen Ereignissen der Komponente akutes Koronarsyndrom. Vor diesem Hintergrund liegen für den Endpunkt „akutes Koronarsyndrom“ keine verwertbaren Daten vor.
• Morbidität - zerebrovaskuläres Ereignis
  • In der Studie PIONEER 2 umfasst der Endpunkt „zerebrovaskuläres Ereignis“ folgende adjudizierte Ereignisse: ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Schlaganfall mit ungeklärter Ursache oder TIA. Dabei erlitten nur vier Patientinnen und Patienten im Empagliflozin-Arm ein zerebrovaskuläres Ereignis; der Unterschied ist zwar statistisch signifikant zugunsten von Semaglutid, jedoch kann aufgrund der geringen Ereigniszahlen kein Vorteil abgeleitet werden.
• Morbidität - Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz, Nierenerkrankung und diabetische Retinopathien
  • Bei den Endpunkten „Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz“ und „Nierenerkrankung“ traten nur wenige Ereignisse auf (maximal 2 pro Studienarm). Es ergeben sich dabei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Hinsichtlich des Endpunktes „diabetische Retinopathien“ liegen keine verwertbaren Daten vor, da in der Studie PIONEER 2 keine dezidierte Erhebung von diabetischen Retinopathien erfolgte.
• Lebensqualität - SF-36v2
  • In der Studie PIONEER 2 ergaben sich hinsichtlich der Ergebnisse des SF-36 mit einer Responseschwelle von 15 % der Skalenspannweite für den körperlichen und den psychischen Summenscore jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Bei 6,8 % der Patientinnen und Patienten im Semaglutid- bzw. 9 % im Empagliflozin-Arm traten SUE auf. Es ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen UE
  • In der Studie PIONEER 2 brachen statistisch signifikant mehr Patientinnen und Patienten die Therapie wegen UE im Semaglutid-Arm im Vergleich zum Empagliflozin-Arm ab (ca. 10,7 % vs. 4,4 %).
• Nebenwirkungen - Hypoglykämien
  • Für die Endpunkte „schwere Hypoglykämien“ sowie „bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker ≤ 56 mg/dl)“ zeigten sich in der Studie PIONEER 2 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt “symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 70 mg/dl)“ liegen im Dossier keine Daten vor. Der pharmazeutische Unternehmer reicht diese mit der schriftlichen Stellungnahme ein und darin zeigt sich, dass in beiden Studienarmen 5,4 % der Patientinnen und Patienten eine symptomatische Hypoglykämie (Blutzucker < 70 mg/dl) aufwiesen.
• Nebenwirkungen - akute Pankreatitis
  • In der Studie PIONEER 2 trat in beiden Studienarmen jeweils nur bei einer/m Patientin/Patient eine akute Pankreatitis auf; es ergibt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Weitere spezifische UE
  • In der Studie PIONEER 2 erlitten mehr Patientinnen und Patienten im Semaglutid-Arm Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC; 40,7 % vs. 14,2 %) und Übelkeit (PT; 19,8 % vs. 2,4 %) im Vergleich zum Empagliflozin-Arm. Das Ergebnis ist statistisch signifikant zuungunsten von Semaglutid.
  • Hinsichtlich der Genitalinfektionen wurden statistisch signifikant mehr Ereignisse im Empagliflozin-Arm verzeichnet (1,0 % vs. 7,6 %), während Harnweginfektionen in beiden Studienarmen ähnlich häufig auftraten (ca. 3 %). Eine diabetische Ketoacidose erlitt nur ein Patient im Empagliflozin-Arm. Für die Endpunkte Harnweginfektion und diabetische Ketoacidose ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Insgesamt traten in der Studie nur wenige Ereignisse bei den Endpunkte Mortalität und Morbidität auf. Es ergibt sich zwar ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid beim Endpunkt „zerebrovaskuläres Ereignisse“ (0 vs. 4 Ereignisse), aufgrund der geringen Ereigniszahlen wird jedoch kein Vorteil abgeleitet. Hinsichtlich der Lebensqualität zeigen sich keine Vor- oder Nachteile durch Semaglutid.
  • In der Studie PIONEER 2 brachen statistisch signifikant mehr Patientinnen und Patienten die Therapie wegen UE im Semaglutid-Arm im Vergleich zum Empagliflozin-Arm ab und es ergaben sich Nachteile unter Semaglutid bei den Endpunkten „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Übelkeit“, wohingegen beim Endpunkt „Genitalinfektionen“ Vorteile unter Semaglutid ggü. Empagliflozin zu verzeichnen sind. Die weiteren Nebenwirkungsendpunkte zeigen keine Vor- oder Nachteile von Semaglutid verglichen mit Empagliflozin.

b2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit einem blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zu den Studien PIONEER 6 und SUSTAIN 6, S. 11 ff.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studien PIONEER 6 und SUSTAIN 6 zeigen sich Vor- und Nachteile von Semaglutid gegenüber der Kontrollgruppe. Die gezeigten Vorteile in der Studie PIONEER 6 hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität sowie in der Studie SUSTAIN 6 im Endpunkt MACE und den nicht tödlichen Schlaganfällen konnten durch die Ergebnisse der jeweils anderen Studie nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse zuungunsten von Semaglutid bei den Therapieabbrüchen aufgrund von UE (Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts) zeigen sich in beiden Studien; weitere Nachteile bei der retinalen Photokoagulation und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zeigen sich nur in der Studie SUSTAIN 6, wobei diese Endpunkte in der Studie PIONEER 6 nicht erhoben wurden.
  • Aufgrund der heterogenen Ergebnisse der beiden Studien, des geringen Ausmaßes und der fraglichen Validität der beobachteten Effekte in den Endpunktkategorien Mortalität und Morbidität, sowie der deutlichen Nachteile bei den Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund der beschriebenen, relevanten Unsicherheiten der Studien insbesondere bzgl. der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext und dem fehlenden Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der jeweiligen Patientengruppe in der Gesamtschau festgestellt, dass der Zusatznutzen von Semaglutid nicht belegt ist.

c1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

c2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zu den Studien PIONEER 6 und SUSTAIN 6, S. 11 ff.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau zeigen sich Vor- und Nachteile von Semaglutid gegenüber der Kontrolle. Die Vorteile hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität (PIONEER 6) sowie im Endpunkt MACE und nicht tödliche Schlaganfälle (SUSTAIN 6) konnten durch die Ergebnisse der jeweils anderen Studie nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse zuungunsten von Semaglutid bei Therapieabbrüchen aufgrund von UE zeigen sich in beiden Studien; weitere Nachteile bei der retinalen Photokoagulation und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zeigen sich nur in der Studie SUSTAIN 6, wobei diese in der Studie PIONEER 6 nicht erhoben wurden.
  • Insbesondere vor dem Hintergrund der Fortentwicklung der antidiabetischen Therapie gemäß aktueller Leitlinienempfehlungen, wäre zu erwarten gewesen, dass die Patienten im Rahmen der durchgeführten Standardtherapie vermehrt mit Liraglutid bzw. Empagliflozin behandelt worden wären. Zwar wurden in beiden Studien Anpassungen der antidiabetischen und antihypertensiven Therapie durchgeführt, insgesamt wird jedoch davon ausgegangen, dass im Studienverlauf noch weitere Anpassungen der antidiabetischen Therapie und der antihypertensiven Therapie im Kontrollarm hätten vorgenommen werden müssen, um die Zielwerte der Patienten zu erreichen.
  • Aufgrund der heterogenen Ergebnisse der beiden Studien, des geringen Ausmaßes und der fraglichen Validität der beobachteten Effekte hinsichtlich Mortalität und Morbidität, sowie der deutlichen Nachteile bei den Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund der beschriebenen, Unsicherheiten der Studien insbesondere bzgl. der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext und dem fehlenden Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Gesamtschau festgestellt, dass der Zusatznutzen von Semaglutid nicht belegt ist.

d1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

d2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung und die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel) den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zu den Studien PIONEER 6 und SUSTAIN 6, S. 11 ff.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau zeigen sich Vor- und Nachteile von Semaglutid gegenüber der Kontrolle. Die Vorteile hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität (PIONEER 6) sowie im Endpunkt MACE und nicht tödliche Schlaganfälle (SUSTAIN 6) konnten durch die Ergebnisse der jeweils anderen Studie nicht bestätigt werden. Die Ergebnisse zuungunsten von Semaglutid bei Therapieabbrüchen aufgrund von UE zeigen sich in beiden Studien; weitere Nachteile bei der retinalen Photokoagulation und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts zeigen sich nur in der Studie SUSTAIN 6, wobei diese in der Studie PIONEER 6 nicht erhoben wurden.
  • Insbesondere vor dem Hintergrund der Fortentwicklung der antidiabetischen Therapie gemäß aktueller Leitlinienempfehlungen, wäre zu erwarten gewesen, dass die Patienten im Rahmen der durchgeführten Standardtherapie vermehrt mit Liraglutid bzw. Empagliflozin behandelt worden wären. Zwar wurden in beiden Studien Anpassungen der antidiabetischen und antihypertensiven Therapie durchgeführt, insgesamt wird jedoch davon ausgegangen, dass im Studienverlauf noch weitere Anpassungen der antidiabetischen Therapie und der antihypertensiven Therapie im Kontrollarm hätten vorgenommen werden müssen, um die Zielwerte der Patienten zu erreichen.
  • Aufgrund der heterogenen Ergebnisse der beiden Studien, des geringen Ausmaßes und der fraglichen Validität der beobachteten Effekte hinsichtlich Mortalität und Morbidität, sowie der deutlichen Nachteile bei den Nebenwirkungen wird vor dem Hintergrund der beschriebenen, Unsicherheiten der Studien insbesondere bzgl. der Übertragbarkeit auf den deutschen Versorgungskontext und dem fehlenden Vergleich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in der Gesamtschau festgestellt, dass der Zusatznutzen von Semaglutid nicht belegt ist.
• Mortalität - Gesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität
  • Es liegen in der Studie SUSTAIN 6 keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ vor.
  • Insgesamt traten in der Studie PIONEER 6 23 (1,4 %) Todesfälle im Semaglutid- und 45 (2,8 %) Todesfälle im Kontrollarm auf (Gesamtmortalität). Hinsichtlich des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ wurden 15 (0,9 %) Todesfälle im Semaglutid- und 30 (1,9 %) Todesfälle im Kontrollarm erfasst. Bei beiden Endpunkten war die Anzahl der Todesfälle im Semaglutid-Arm statistisch signifikant geringer als im Kontrollarm.
• Morbidität - Kombinierter Endpunkt Major adverse cardiovascular Events (MACE)
  • Der kombinierte Endpunkt „Major adverse cardiovascular events (MACE)“ erfasst in beiden Studien die Endpunkte „kardiovaskulärer Tod“, „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ sowie „nicht tödlicher Schlaganfall“.
  • In der Studie SUSTAIN 6 zeigt sich für MACE ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (HR 0,74, 95 %-KI [0,58; 0,95]; p=0,017). Bei der Betrachtung der Einzelkomponenten zeigt sich im Endpunkt „nicht tödlicher Schlaganfall“ ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid (HR 0,61; 95 %-KI [0,38; 0,99]; p=0,04). Bei den weiteren Komponenten „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ und „kardiovaskulärer Tod“ ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei der Studie PIONEER 6 ist der kombinierte Endpunkt MACE nicht interpretierbar, da die Effekte von Semaglutid auf die Einzelkomponenten nicht gleichgerichtet sind. Für die Einzelkomponenten ergeben sich folgende Ergebnisse: Hinsichtlich des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid. Beim Endpunkt „nicht tödlicher Schlaganfall“ wurden numerisch weniger Schlaganfälle im Semaglutid- im Vergleich zum Kontroll-Arm beobachtet (0,8 % vs. 1,0 %). Hinsichtlich des Endpunktes „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ traten mehr Ereignisse im Semaglutid- im Vergleich zum Kotrollarm auf (2,3 % vs. 1,9 %). Für beide Endpunkte ergeben sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - weitere kardiovaskuläre Morbiditätsendpunkte
  • Für die Endpunkte der Gesamtzahl tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte sowie Schlaganfälle, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz und TIA liegen in beiden Studien keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor.
• Morbidität - Komplikationen bei diabetischer Retinopathie
  • Bei den Endpunkten zu Komplikationen bei diabetischer Retinopathie zeigte sich in der Studie SUSTAIN 6 im Endpunkt „retinale Photokoagulation“ ein statistisch signifikanter Nachteil von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm (2,3 % vs. 1,2 %). Bei den weiteren einzelnen Endpunkten „Glaskörperblutung“ und „diabetesbedingte Erblindung“ traten nur wenige Ereignisse auf und es zeigte sich eine Effektrichtung zuungunsten von Semaglutid, die jedoch jeweils statistisch nicht signifikant war.
  • In der Studie PIONEER 6 erfolgte keine systematische Erfassung des Endpunktes „diabetische Retinopathie“; es liegen somit keine verwertbaren Daten für die Nutzenbewertung vor.
• Morbidität - Nierenerkrankung
  • In der Studie SUSTAIN 6 ergaben sich hinsichtlich der Endpunkte „Akute Nierenschädigung“, „Nierenversagen“ und „Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie“ keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Semaglutid-Arm und dem Vergleichsarm.
  • Beim Endpunkt „Akute Nierenschädigung“ zeigen sich in der Studie PIONEER 6 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Die Operationalisierungen der Endpunkte „Nierenversagen“ und „Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie“ wurden in der Studie nicht erhoben; es liegen somit keine verwertbaren Daten für die Nutzenbewertung vor.
• Lebensqualität - SF-36v2
  • In der Studie SUSTAIN 6 ergab sich hinsichtlich der Ergebnisse des SF-36 mit einer Responseschwelle von 15 % der Skalenspannweite für den körperlichen und den psychischen Summenscore jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie PIONEER 6 wurde der Endpunkt Lebensqualität nicht erhoben; es liegen somit keine verwertbaren Daten für die Nutzenbewertung vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • In den Studien PIONEER 6 und SUSTAIN 6 liegen für den Endpunkt SUE in beiden Studien keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor.