Semaglutid (1) – Ozempic®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt in seinem Dossier die Studie SUSTAIN 6 zur Nutzenbewertung nach §35a SGB V für Semaglutid bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 als Zusatz zu Diät und körperlicher Aktivität sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationstherapie vor.
  • Bei der Studie SUSTAIN 6 handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelblinde Studie, die multizentrisch in Nordamerika, Lateinamerika, Europa, Asien sowie in den Ländern Algerien, Australien, Israel und Türkei durchgeführt wurde.

a1) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine Studie vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Semaglutid-Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid) geeignet gewesen wäre.

a2) Erwachsene Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, und für die die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit nicht geeignet ist - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es wurde keine direktvergleichenden Studien vorgelegt, die für die Bewertung des Zusatznutzens einer Semaglutid-Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren und eine Anwendung von Metformin aufgrund von Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Sulfonylharnstoff: Glibenclamid oder Glimepirid in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren) geeignet gewesen wäre.
• In der für eine Bewertung des Zusatznutzens bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren vorgelegten Studie SUSTAIN 6 (siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zur Studie, S. 9 ff) wurden lediglich 1,4 % der Patienten (entspricht 23 Studienteilnehmern) im Interventionsarm mit Semaglutid ohne weitere antidiabetische Medikation behandelt.

b1) die Behandlung mit einem blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Bei der Suche nach direkt vergleichenden Studien wurde keine relevante Studie zu Semaglutid in Kombination mit einem anderen blutzuckersenkenden Arzneimittel außer Insulin identifiziert.

b2) die Behandlung mit einem blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) den - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zur Studie, S. 9 ff.
• Mortalität
  • Es liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ vor.
• Morbidität - Major adverse cardiovascular Events (MACE)
  • Der kombinierte Endpunkt „Major adverse cardiovascular events (MACE)“ erfasst die Endpunkte Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlichen Myokardinfarkts sowie nicht tödlichen Schlaganfall.
  • Im Kombinierten Endpunkt MACE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (HR 0,74, 95 %-KI [0,58; 0,95]; p=0,017).
  • Bei der Betrachtung der Einzelkomponenten zeigt sich im Endpunkt „nicht tödlicher Schlaganfall“ ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid (HR 0,61; 95 %-KI [0,38; 0,99]; p=0,04).
  • Bei den weiteren Komponenten „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ und „kardiovaskulärer Tod“ ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Komplikationen bei diabetischer Retinopathie (retinale Photokoagulation)
  • Bei den Endpunkten zu Komplikationen bei diabetischer Retinopathie zeigte sich im Endpunkt „retinale Photokoagulation“ ein statistisch signifikanter Nachteil von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm (HR 1,91; 95 %-KI [1,11; 3,28]; p=0,019).
• Morbidität - Weitere Morbiditätsendpunkte
  • Für die weiteren erhobenen Endpunkte der Gesamtzahl tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte sowie Schlaganfälle, zu Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, TIA, Nierenversagen und Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Semaglutid-Arm und dem Vergleichsarm.
• Lebensqualität - SF-36 Psychische Summenskala (Mental Component Score)
  • Für die psychische Summenskala (Mental Component Score (MCS)) des SF-36 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - SF-36 Körperliche Summenskala (Physical Component Score)
  • Für die körperliche Summenskala (Physical Component Score (PCS)) des SF-36 zeigte sich für die Änderung der Werte von Baseline bis Woche 104 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (MD 1,1; 95 %-KI [0,5; 1,6]; p < 0,001).
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz dieses Unterschieds wird auf die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD 0,2; 95 %-KI [0,1; 0,2]) zurückgegriffen.
  • Das Konfidenzintervall der Effektstärke liegt nicht in einem sicher irrelevanten Bereich. Daraus kann nicht abgeleitet werden, dass der Effekt als klinisch relevant betrachtet werden kann.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Bei den Endpunkten Therapieabbruch wegen UE, SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, sowie in den PT Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und verminderter Appetit ergaben sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm.
• Gesamtschau
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich im kombinierten kardiovaskulären Endpunkt „MACE“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Semaglutid im Vergleich zur Kontrolle, der durch die Einzelkomponente „nicht tödliche Schlaganfälle“ bedingt ist.
  • Bei den Endpunkten „retinale Photokoagulation“, „Therapieabbruch wegen UE“ und „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ hingegen ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Semaglutid gegenüber der Kontrolle.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Semaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.

c1) die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Studien vor, die zur Bewertung des Zusatznutzens von Semaglutid in der Kombinationstherapie mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimittel (außer Insulin) bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne hohes kardiovaskuläres Risiko, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Humaninsulin in Kombination mit Metformin) geeignet gewesen wären.

c2) die Behandlung mit mindestens zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln (außer Insulin) - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zur Studie, S. 9 ff.
• Mortalität
  • Es liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ vor.
• Morbidität - Major adverse cardiovascular Events (MACE)
  • Der kombinierte Endpunkt „Major adverse cardiovascular events (MACE)“ erfasst die Endpunkte Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlichen Myokardinfarkts sowie nicht tödlichen Schlaganfall.
  • Im Kombinierten Endpunkt MACE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (HR 0,74, 95 %-KI [0,58; 0,95]; p=0,017).
  • Bei der Betrachtung der Einzelkomponenten zeigt sich im Endpunkt „nicht tödlicher Schlaganfall“ ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid (HR 0,61; 95 %-KI [0,38; 0,99]; p=0,04).
  • Bei den weiteren Komponenten „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ und „kardiovaskulärer Tod“ ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Komplikationen bei diabetischer Retinopathie (retinale Photokoagulation)
  • Bei den Endpunkten zu Komplikationen bei diabetischer Retinopathie zeigte sich im Endpunkt „retinale Photokoagulation“ ein statistisch signifikanter Nachteil von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm (HR 1,91; 95 %-KI [1,11; 3,28]; p=0,019).
• Morbidität - Weitere Morbiditätsendpunkte
  • Für die weiteren erhobenen Endpunkte der Gesamtzahl tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte sowie Schlaganfälle, zu Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, TIA, Nierenversagen und Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Semaglutid-Arm und dem Vergleichsarm.
• Lebensqualität - SF-36 Psychische Summenskala (Mental Component Score)
  • Für die psychische Summenskala (Mental Component Score (MCS)) des SF-36 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - SF-36 Körperliche Summenskala (Physical Component Score)
  • Für die körperliche Summenskala (Physical Component Score (PCS)) des SF-36 zeigte sich für die Änderung der Werte von Baseline bis Woche 104 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (MD 1,1; 95 %-KI [0,5; 1,6]; p < 0,001).
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz dieses Unterschieds wird auf die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD 0,2; 95 %-KI [0,1; 0,2]) zurückgegriffen.
  • Das Konfidenzintervall der Effektstärke liegt nicht in einem sicher irrelevanten Bereich. Daraus kann nicht abgeleitet werden, dass der Effekt als klinisch relevant betrachtet werden kann.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Bei den Endpunkten Therapieabbruch wegen UE, SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, sowie in den PT Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und verminderter Appetit ergaben sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm.
• Gesamtschau
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich im kombinierten kardiovaskulären Endpunkt „MACE“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Semaglutid im Vergleich zur Kontrolle, der durch die Einzelkomponente „nicht tödliche Schlaganfälle“ bedingt ist.
  • Bei den Endpunkten „retinale Photokoagulation“, „Therapieabbruch wegen UE“ und „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ hingegen ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Semaglutid gegenüber der Kontrolle.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Semaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.

d1) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Es liegen keine Studien vor, die zur Bewertung des Zusatznutzens von Semaglutid in der Kombinationstherapie mit Insulin bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ohne hohes kardiovaskuläres Risiko, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Optimierung des Humaninsulinregimes) geeignet gewesen wären.

d2) die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne einem anderen blutzuckersenkenden - bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung in Kombination mit weiterer Medikation zur Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen.
• Siehe Ausführungen zu patientenübergreifenden Aspekten sowie zur Studie, S. 9 ff.
• Mortalität
  • Es liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunktes „kardiovaskulärer Tod“ vor.
• Morbidität - Major adverse cardiovascular Events (MACE)
  • Der kombinierte Endpunkt „Major adverse cardiovascular events (MACE)“ erfasst die Endpunkte Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlichen Myokardinfarkts sowie nicht tödlichen Schlaganfall.
  • Im Kombinierten Endpunkt MACE zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (HR 0,74, 95 %-KI [0,58; 0,95]; p=0,017).
  • Bei der Betrachtung der Einzelkomponenten zeigt sich im Endpunkt „nicht tödlicher Schlaganfall“ ein statistisch signifikanter Vorteil für Semaglutid (HR 0,61; 95 %-KI [0,38; 0,99]; p=0,04).
  • Bei den weiteren Komponenten „nicht-tödlicher Myokardinfarkt“ und „kardiovaskulärer Tod“ ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Komplikationen bei diabetischer Retinopathie (retinale Photokoagulation)
  • Bei den Endpunkten zu Komplikationen bei diabetischer Retinopathie zeigte sich im Endpunkt „retinale Photokoagulation“ ein statistisch signifikanter Nachteil von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm (HR 1,91; 95 %-KI [1,11; 3,28]; p=0,019).
• Morbidität - Weitere Morbiditätsendpunkte
  • Für die weiteren erhobenen Endpunkte der Gesamtzahl tödliche und nicht-tödliche Herzinfarkte sowie Schlaganfälle, zu Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, TIA, Nierenversagen und Beginn einer dauerhaften Nierenersatztherapie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Semaglutid-Arm und dem Vergleichsarm.
• Lebensqualität - SF-36 Psychische Summenskala (Mental Component Score)
  • Für die psychische Summenskala (Mental Component Score (MCS)) des SF-36 zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - SF-36 Körperliche Summenskala (Physical Component Score)
  • Für die körperliche Summenskala (Physical Component Score (PCS)) des SF-36 zeigte sich für die Änderung der Werte von Baseline bis Woche 104 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Semaglutid (MD 1,1; 95 %-KI [0,5; 1,6]; p < 0,001).
  • Zur Beurteilung der klinischen Relevanz dieses Unterschieds wird auf die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD 0,2; 95 %-KI [0,1; 0,2]) zurückgegriffen.
  • Das Konfidenzintervall der Effektstärke liegt nicht in einem sicher irrelevanten Bereich. Daraus kann nicht abgeleitet werden, dass der Effekt als klinisch relevant betrachtet werden kann.
• Nebenwirkungen - Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse
  • Bei den Endpunkten Therapieabbruch wegen UE, SOC Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, sowie in den PT Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und verminderter Appetit ergaben sich jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm.
• Gesamtschau
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich im kombinierten kardiovaskulären Endpunkt „MACE“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Semaglutid im Vergleich zur Kontrolle, der durch die Einzelkomponente „nicht tödliche Schlaganfälle“ bedingt ist.
  • Bei den Endpunkten „retinale Photokoagulation“, „Therapieabbruch wegen UE“ und „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ hingegen ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Semaglutid gegenüber der Kontrolle.
  • Vor dem Hintergrund, dass die durchgeführte Therapieintensivierung insbesondere im Vergleichsarm hätte weiter optimiert werden können, ist die Studie insgesamt mit Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Semaglutid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie in dieser Patientengruppe abgeleitet.

• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Semaglutid als Monotherapie oder in Kombination zu anderen Antidiabetika zur Behandlung des unzureichend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen als Zusatz zu Diät und Bewegung wurde die Studie SUSTAIN 6 vorgelegt.
  • In diese Studie wurden ausschließlich Diabetes mellitus Typ 2-Patienten mit einem HbA1c-Wert ≥ 7,0 % und mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung ab einem Alter von 50 Jahren bzw. mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung ab einem Alter von 60 Jahren eingeschlossen.
  • Bei etwa 83 % aller Patienten in der Studie bestand eine nachgewiesene manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, bei den übrigen 17 % der Patienten ein Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung.
  • Vor diesem Hintergrund können nur Aussagen für Diabetes mellitus Typ 2-Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung getroffen werden.
  • Für Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (Patientengruppen a1, b1, c1 und d1) liegen keine Studien vor.
  • Ziel der Studie war der Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit von Semaglutid gemessen mittels des kombinierten Endpunkts MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall.
  • In der Kategorie Mortalität konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nachgewiesen werden.
  • Im Endpunkt MACE zeigte sich ein statistischer signifikanter Vorteil von Semaglutid gegenüber der Vergleichsgruppe, der insbesondere durch die Einzelkomponente „nicht tödliche Schlaganfälle“ bedingt ist.
  • Im Gegensatz dazu zeigte sich im Endpunkt retinale Photokoagulation ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Semaglutid im Vergleich zur Kontrolle.
  • Auch bei den Endpunkten Therapieabbruch wegen UE, sowie bei den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Semaglutid gegenüber dem Vergleichsarm.
  • Bei den anderen Endpunkten zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie überwiegt der Vorteil von Semaglutid im Endpunkt MACE inklusive der Ergebnisse bei den nicht tödlichen Schlaganfällen die Ergebnisse zuungunsten von Semaglutid bei der retinalen Photokoagulation und den unerwünschten Ereignissen.
  • Der Zusatznutzen wird in Abwägung der Vor- und Nachteile als gering eingeschätzt.
  • Für Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankungen ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Für die Nutzenbewertung von Semaglutid für das gesamte zugelassene Anwendungsgebiet liegt nur die Studie SUSTAIN 6 vor, die ausschließlich Diabetes mellitus Typ 2 Patienten ab einem Alter von 50 Jahren und mit einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung untersucht.
• Die Studie weist Unsicherheiten auf, die die Aussagekraft der Ergebnisse einschränken.
• Insgesamt wird daher die Aussagesicherheit in der Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.