Sebelipase alfa (2) – Kanuma®

• Klinische Studien
  • Die Studie LAL-CL03 ist eine offene, multizentrische und einarmige Phase-II/III-Dosiseskalationsstudie, in die 9 Säuglinge mit Gedeihstörungen aufgrund eines LAL-Mangels eingeschlossen und bis zu 5 Jahren mit Sebelipase alfa behandelt wurden.
  • Die Studie LAL-CL08 ist eine offene, multizentrische und einarmige Phase-II-Studie mit einer Behandlungsphase von bis zu 3 Jahren mit Sebelipase alfa, in die 10 Kinder mit schnell progressivem LAL-Mangel (Alter ≤ 8 Monate bei Beginn der Dosierung mit Sebelipase) untersucht wurden.
  • Die Studie LAL-CL02 (ARISE) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Phase III-Studie über 20 Wochen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sebelipase alfa bei Personen mit LAL-Mangel im Kindes- und Erwachsenenalter zu überprüfen.
  • Die Studie LAL-CL06 ist eine multizentrische, einarmige offene Phase-II-Studie, welche primär die Sicherheit von Sebelipase alfa bei Personen mit LAL-Mangel im Kindes- und Erwachsenenalter bei einer Behandlungsdauer bis zu 144 Wochen untersucht.

a) Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau lässt sich trotz der oben beschriebenen methodischen Mängel vor dem Hintergrund der hohen Sterblichkeit unbehandelter Säuglinge mit rasch fortschreitendem LAL-Mangel, sowie des Ausmaßes des Effektes ein Vorteil im Gesamtüberleben und damit ein Zusatznutzen ableiten.
• Der Zusatznutzen von Sebelipase alfa wird daher als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • Die natürliche Verlaufsstudie LAL-1-NH01 zeigt eine hohe Gesamtsterblichkeit bei unbehandelten Säuglingen mit rasch progressiven Krankheitsverlauf.
  • Von den 25 eingeschlossenen Säuglingen mit LAL-Mangel vom Wolman-Typ, die das Kriterium der frühen Gedeihstörungen nicht aufweisen mussten (Studienkohorte 2), überlebte nur eine Person den 12. Lebensmonat.
  • In der Studie LAL-CL03 überlebten 6 von 9 Patienten und in der Studie LAL-CL08 9 von 10 Patienten bis zum 12. Lebensmonat.
  • Die Vergleiche der Interventionsstudien zur historischen Kontrolle zeigten einen sehr deutlichen statistisch signifikanten Überlebensvorteil für Säuglinge, die mit Sebelipase alfa behandelt wurden, im Vergleich zur historischen Kontrolle.
• Morbidität - Anthropometrische Parameter: Gewicht, Gewicht in Relation zur Länge, Body Mass Index
  • In beiden einarmigen Studien konnte im intraindividuellen Vergleich zu Baseline eine Zunahme beim altersabhängigen Gewicht, Gewicht in Relation zur Körperhöhe/-länge und altersabhängigen BMI beobachtet werden.
  • Während die Werte zu Baseline überwiegend, insbesondere in der Studie LAL-CL08, auf eine unterdurchschnittliche körperliche Entwicklung der Kinder im Vergleich zur Normbevölkerung schließen lassen, sind am Ende der Studien die anthropometrischen Werte im Bereich altersgleicher Kinder der Normbevölkerung.
  • Die vorgelegten Daten können jedoch nur schwer in ihrer Bedeutung interpretiert werden, da die Erkrankung unbehandelt in der Regel letal verläuft, und somit keine Beurteilung im Vergleich zum natürlichen Verlauf bei der vorliegenden Patientenpopulation möglich ist.
• Morbidität - Denver-II-Entwicklungstest
  • Der Denver-II-Entwicklungstest wurde für Säuglinge mit rasch progressiven LAL-Mangel in beiden Interventionsstudien erhoben.
  • Geeignete Daten zu Baseline liegen aufgrund der geringen Rücklaufquote nicht vor.
  • Zum letzten verfügbaren Beobachtungszeitpunkt wiesen die Kinder, die überlebt haben, in der Studie LAL-CL03 keine Auffälligkeiten bei den verschiedenen Domänen des Denver-II-Entwicklungstest im Vergleich zur Normbevölkerung auf, während in der Studie LAL-CL08 3 von 5 Kinder auf Basis des Gesamtscore eine Auffälligkeit zeigten.
  • Die vorgelegten Daten sind bei unklarer Validität des Messinstruments jedoch nur eingeschränkt beurteilbar, da die Erkrankung unbehandelt in der Regel letal verläuft, und somit keine Beurteilung im Vergleich zum natürlichen Verlauf bei der vorliegenden Patientenpopulation möglich ist.
• Lebensqualität
  • Es liegen keine Daten zur Lebensqualität vor.
• Nebenwirkungen
  • Für Säuglinge mit rasch progredientem LAL-Mangel werden die zusammenfassenden Daten zu schweren unerwünschten Ereignissen (UE), schwerwiegende UE und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führte, aus den Studien LAL-CL03 und LAL-CL08, sowie dem Patientenregister ALX-LALD-501 berücksichtigt.
  • Da jedoch aufgrund der hohen Sterblichkeit unbehandelter Patienten eine Kontrollgruppe fehlt, sind die Ergebnisse nur schwer in ihrer Bedeutung zu interpretieren.
  • In der Gesamtschau kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel liegen Daten aus zwei einarmigen Interventionsstudien (LAL-CL03 (VITAL), LAL-CL08), einem Patientenregister (ALX-LALD-501) und einer historischen Kontrollstudie (LAL-1-NH01) vor.
  • Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil von Sebelipase alfa gegenüber dem natürlichen Verlauf der Erkrankung.
  • Für die Kategorien Morbidität und Nebenwirkungen ist eine Bewertung des Zusatznutzens von Sebelipase alfa nicht möglich, da geeignete vergleichende Daten aufgrund des meist letalen Verlaufs der Erkrankung bei unbehandelten Patienten nicht erhoben werden können.
  • Die Daten zu anthropometrischen Parametern und zum Denver-II-Entwicklungstest im Vergleich zur altersadjustierten Normbevölkerung deuten jedoch darauf hin, dass bei einer Behandlung mit Sebelipase alfa zumindest ein Teil der Kinder eine normale Entwicklung durchlaufen kann.
  • Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor.
  • Ein Zusatznutzen liegt vor, die tatsächliche Größe des Unterschieds zwischen den mit Sebelipase alfa behandelten und unbehandelten Patienten ist jedoch auf der vorgelegten Datenbasis nicht abzuleiten.
  • Der Zusatznutzen von Sebelipase alfa wird daher als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.

b) Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend)

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtbewertung dieser Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Sebelipase alfa in der Behandlung von Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend), auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 S. 1, 2 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 4 AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 wurden die Todesfälle unter den Sicherheitsendpunkten erfasst.
  • Während der Studienzeit sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • Vor dem Hintergrund des nur für 20 Wochen vorliegenden randomisierten Vergleichs aus der Studie LAL-CL02 ist eine abschließende Bewertung der langfristigen Mortalität nicht möglich.
• Morbidität - Anthropometrische Parameter: Altersabhängiges Gewicht, Body Mass Index (BMI)
  • Die anthropometrischen Parameter altersabhängiges Gewicht und BMI (Perzentile) wurden in der Studie LAL-CL06 bei Patienten ≤ 18 Jahren erhoben.
  • Bei den anthropometrischen Parametern konnten bei der einarmigen Studie LAL-CL06 im intraindividuellen Vergleich nur geringe Zunahmen beim altersabhängigen Gewicht und altersabhängigen BMI beobachtet werden.
  • Aufgrund des unkontrollierten Studiendesigns ist eine Bewertung des Zusatznutzens auf Basis der vorgelegten Daten jedoch nicht möglich.
• Morbidität - Tagesmüdigkeit (Fatigue)
  • Die Tagesmüdigkeit (Fatigue) wurde in der Studie LAL-CL02 und LAL-CL06 mit dem FACIT-Fatigue-Fragebogen erhoben.
  • Die Ergebnisse der doppelblinden Phase der Studie LAL-CL02 für den Gesamtscore oder die einzelnen Domänen unterscheiden sich weder zu Behandlungsbeginn noch zu Studienende signifikant zwischen der Sebelipase alfa- und der Placebo-Gruppe.
  • Für die Studie LAL-CL06 waren die Rücklaufquoten zu gering, so dass die Daten nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden.
• Morbidität - Denver-II-Entwicklungstest
  • Der Denver-II-Entwicklungstest wurde in der Studie LAL-CL06 bei Kindern ≤ 6 Jahren erhoben.
  • Zu Woche 96 war der Gesamtscore bei allen Kinder (n = 6) im Bereich der demographischen Normwerte.
  • Eine Interpretation dieser Daten ist insbesondere vor dem Hintergrund einer fehlenden Kontrollgruppe schwer möglich.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Live Inventory (PedsQL)
  • Der PedsQL erfasst die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen mit chronischen Erkrankungen und wurde in den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06 bei Studienteilnehmenden eingesetzt, die zwischen 5 und ≤ 18 Jahren alt waren.
  • Für die doppelblinde Studienphase der Studie LAL-CL02 liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede für die verschiedenen Domänen inklusive dem Gesamtscore zwischen den mit Sebelipase alfa-behandelten Patienten und Placebo vor.
  • Aufgrund des unkontrollierten Designs der offenen Studienphase der Studie LAL-CL02 und der Studie LAL-CL06 können dadurch keine Rückschlüsse zum Zusatznutzen von Sebelipase alfa gezogen werden.
• Lebensqualität - Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ)
  • Der CLDQ ist ein krankheitsspezifisches Instrument zur Erfassung von gesundheitsbezogener Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung.
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung liegen Daten zum CLDQ-Fragebogen mit ausreichenden Rücklaufquoten aus der Studie LAL-CL02 von Patienten ab 17 Jahren vor.
  • Bei der doppelblinden Phase liegt für den Gesamtscore und die Domänen kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (Sebelipase alfa vs Placebo) zu Woche 20 vor.
• Nebenwirkungen
  • Für Personen mit nicht rasch progredientem LAL-Mangel im Säuglingsalter liegen Daten zu Nebenwirkungen aus den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06, sowie dem Patientenregister ALX-LALD-501 vor.
  • Insgesamt wurden nur wenige unerwünschte Ereignisse (UE) berichtet.
  • In der Studie LAL-CL02 zeigten sich während der doppelblinden Studienphase über 20 Wochen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen für die zusammenfassenden schweren UE, schwerwiegenden UE und UE, die zum Therapieabbruch führten.
  • Insgesamt lässt sich zur Kategorie „Nebenwirkungen“ aus den vorliegenden Daten weder ein Vor- noch ein Nachteil von Sebelipase alfa gegenüber Placebo ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitend) liegen Daten aus den Studien LAL-CL02 und LAL-CL06, sowie dem Patientenregister ALX-LALD-501 vor.
  • Anhand der Daten aus den einarmigen Studie LAL-CL06 sowie der offenen Studienphase von LAL-CL-02 kann aufgrund des hohen Verzerrungspotentials einarmiger Studien und der fehlenden Vergleichsgruppe keine Rückschlüsse zum Zusatznutzen gezogen werden.
  • Entscheidungsrelevant sind daher vor allem die Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten der doppelblinden, kontrollierten Phase der Studie LAL-CL02 zu Woche 20.
  • Für das Gesamtüberleben kann weder ein Vorteil noch ein Nachteil durch eine Behandlung mit Sebelipase alfa gegenüber Placebo festgestellt werden.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zum Endpunkt Fatigue vor. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Sebelipase alfa und Placebo festgestellt werden.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität können weder Vor- noch Nachteile abgeleitet werden.
  • Ebenso können in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Sebelipase alfa und Placebo festgestellt werden.