Sebelipase alfa (1) – Kanuma®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie LAL-CL03 handelt es sich um eine nichtkontrollierte Studie mit einer Behandlungsphase von bis zu 4 Jahren mit Sebelipase alfa, in der 9 Säuglinge mit LAL-Mangel und Gedeihstörung (sog. Wolman-Krankheit) untersucht wurden.
  • Die zweite Zulassungsstudie, die Studie LAL-1-NH01, ist eine retrospektive Beobachtungsstudie zur Charakterisierung des Überlebens und der wichtigsten Aspekte des klinischen Verlaufs des LAL-Mangels/ Wolman Phänotyps (N=25).
  • Zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Sebelipase alfa für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend) liegen die Ergebnisse der randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie LAL-CL02 (ARISE; N = 66) mit einer Studiendauer von 20 Wochen und einem medianen Patientenalter von 16,8 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung vor.

a) Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Sebelipase alfa für Patienten mit bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel wie folgt bewertet: Für Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie und des historischen Vergleiches sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Sebelipase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • Bisherige Erfahrungen zeigen, dass Säuglinge mit Wolman-Krankheit im Median im Alter von 3,7 Monaten versterben.
  • In der Studie LAL-CL03 sind von 9 Patienten zum Zeitpunkt der schriftlichen Stellungnahme (Datenschnitt 31. Dezember 2015) 3 Patienten vor dem 12. Lebensmonat und ein weiterer Patient vor dem 24. Lebensmonat verstorben. 5 der 9 Patienten leben zum Zeitpunkt des Datenschnitts länger als 24 Monate.
  • Aufgrund der Unterschiede in der Überlebensdauer aus der Studie LAL-CL03 und der historischen Kontrolle lässt sich insgesamt ein Zusatznutzen von Sebelipase alfa ableiten. Aufgrund der bereits diskutierten Unsicherheiten im Zusammenhang mit dem Vorliegen einer historischen Kontrolle lassen die Ergebnisse keine quantitative Beurteilung der positiven Effekte in Bezug auf das Ausmaß des Zusatznutzens zu.
• Morbidität
  • Es zeigt sich, dass das altersabhängige Gewicht (bezogen auf die jeweiligen publizierten Perzentilen) im Verlauf der Behandlung stetig ansteigt. Auch wenn die relative Gewichtszunahme bei einer Gedeihstörung bei Säuglingen und Kleinkindern ein wichtiger Parameter ist, kann der Stellenwert in der vorliegenden Fallkonstellation angesichts der angeführten verzerrenden Faktoren und fehlender Vergleichsdaten aus der Kontrollkohorte nicht abschließend beurteilt werden.
• Lebensqualität
  • Für die Studie LAL-CL03 liegen keine Daten zur Lebensqualität vor. Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens lassen sich somit für diesen Endpunkt nicht ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Es liegen für einen großen Teil der Studienpopulation LAL-CL03 Daten zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse vor, diese sind zum größten Teil gastrointestinale Nebenwirkungen, Infektionen und Beschwerden am Verabreichungsort.
  • Die infusionsassoziierten Ereignisse und die in der Fachinformation beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen sind dabei eindeutig auf die Behandlung mit Sebelipase alfa zurückzuführen. Diese Nebenwirkungen erscheinen vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung insgesamt tolerabel.
  • Da eine Kontrollgruppe fehlt, sind die unerwünschten Ereignisse nur schwer in ihrer Bedeutung zu interpretieren. In der Gesamtschau kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Fazit
  • Entscheidungsrelevant sind in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation insbesondere die Ergebnisse zur Gesamtmortalität, die einen Zusatznutzen für Sebelipase alfa zeigen.
  • Unter der Annahme, dass der natürliche Krankheitsverlauf bei Patienten mit bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitendem LAL-Mangel, auch aufgrund der bislang fehlenden adäquaten Behandlungsmöglichkeiten, mit einer hohen Mortalitätsrate einhergeht, wird es als angemessen erachtet trotz der Unsicherheiten, die mit einem historischen Vergleich und einarmigen Studien verbunden sind, die Studienergebnisse zur Gesamtmortalität für die Bestimmung des Zusatznutzens heranzuziehen.
  • Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie und des historischen Vergleiches sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Sebelipase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.

b) Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend)

• Zusammenfassend wird das Ausmaß des Zusatznutzens von Sebelipase alfa für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (< 6 Monate) rasch fortschreitend) wie folgt bewertet: Für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend) liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse stuft der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV das Ausmaß des Zusatznutzens von Sebelipase alfa für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend) als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf. Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität - Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Konzentration
  • Für den Endpunkt Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Konzentration ergab sich für die Sebelipase alfa-Gruppe eine statistisch signifikante Verringerung im Verlauf der Studie (28,4% im Vergleich zu 6,2 % jeweils bezogen auf den Baseline-Wert; p< 0,001). Im vorliegenden Anwendungsgebiet ist die LDL-C-Konzentration ein Surrogatparameter unklarer Validität.
• Morbidität - Alanin-Aminotransferase (ALT)-Normalisierung
  • In der Gruppe der mit Sebelipase alfa behandelten Patienten zeigte sich eine Verringerung der ALT-Konzentration. Die Erhöhung der ALT-Konzentration wird allgemein als ein Zeichen für die Schädigung der Leber angesehen, wobei die ALT-Normalisierung als Surrogat für Morbidität und Mortalität der Patienten mit LAL-Mangel nicht validiert ist.
• Morbidität - Tagesmüdigkeit (Fatigue)
  • Die Tagesmüdigkeit (Fatigue) wurde mit dem FACIT-Fatigue-Fragebogen erhoben. Fatigue kann grundsätzlich als ein patientenrelevanter Endpunkt angesehen werden.
  • Unabhängig davon unterscheiden sich die Ergebnisse weder zu Behandlungsbeginn noch zu Studienende signifikant zwischen der Sebelipase alfa- und der Placebogruppe.
• Lebensqualität
  • Für die Studie LAL-CL03 liegen Daten zur Lebensqualität sowohl aus dem Chronic Liver Disease Questionnaire (CLDQ) als auch aus dem Paediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) vor. Beide Fragebögen sind prinzipiell für verschiedene Erkrankungen validiert, jedoch nicht für LAL-Mangel.
  • Für beide Fragebögen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Die Zahl der in der Studie beobachteten Nebenwirkungen unterscheidet sich nicht wesentlich zwischen den Behandlungsgruppen: in der Sebelipase alfa-Gruppe traten 3 schwere unerwünschte Ereignisse (UE) auf und nur 1 in der Placebogruppe.
  • Für die nach dem Medical dictionary for regulatory activities (MedRA) klassifizierten UE zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, zum Teil aber gegenläufige Ergebnisse.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse stuft der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV das Ausmaß des Zusatznutzens von Sebelipase alfa für Patienten mit LAL-Mangel (nicht bereits im Säuglingsalter (<6 Monate) rasch fortschreitend) als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.