Saxagliptin / Metformin (1) – Komboglyze®

• Klinische Studien
  • Der G-BA legt daher zur Bewertung des Zusatznutzens die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie D1680C00001 zugrunde, in der die Kombination von Saxagliptin/Metformin im Verhältnis zu Glipizid/Metformin untersucht wurde.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurde im Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V eine direkt vergleichende randomisierte, doppelblinde Phase-IIIb-Studie (Studie CV181057) zum Nachweis des Zusatznutzens von Saxagliptin plus Metformin in Kombination mit Insulin im Vergleich zu Metformin plus Humaninsulin vorgelegt.

a) Zweifachkombinationstherapie Saxagliptin/Metformin bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind

• Für Patienten, die mit einer Zweifach-Kombinationstherapie bestehend aus Saxagliptin plus Metformin behandelt werden, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Saxagliptin/Metformin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. Glipizid handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien) erreicht wird.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Saxagliptin in der festen Zweifachkombinationstherapie mit Metformin bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, gegenüber Sulfonylharnstoff (Glimepirid bzw. Glipizid) fest.
• Mortalität
  • Die Ergebnisse zur Mortalität oder zerebralen Ereignissen stammen aus den Angaben zu unerwünschten Ereignissen. In der Gesamtpopulation zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Für die Zielpopulation lagen keine Daten vor.
• Morbidität - HbA1c (Surrogatparameter)
  • Der in der Studie gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c von Studienbeginn zu Woche 52 sowie Woche 104 für Studie D1680C00001) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
  • Die EMA stellt im öffentlichen Bewertungsbericht die Nicht-Unterlegenheit von Saxagliptin/Metformin gegenüber Glipizid/Metformin hinsichtlich der Blutzuckersenkung fest. Die beiden Therapien sind damit hinsichtlich der in der Therapie des Diabetes mellitus angestrebten langfristigen Blutzuckersenkung vergleichbar.
  • Primäres Zielkriterium der Studie D1680L00002 war, die Überlegenheit von Saxagliptin/Metformin in der HbA1c Zielerreichung < 7% ohne eine bestätigte oder schwere Hypoglykämie im Vergleich zu Glimepirid/Metformin nachzuweisen. Das HbA1c <7% ohne eine bestätigte oder schwere Hypoglykämie erreichten 37,9% in der Saxagliptin/Metformin-Gruppe und 38,2% in der Glimepirid/Metformin-Gruppe. Der Unterschied war nicht signifikant.
  • Nach 52 Wochen lag der Unterschied in der Reduktion des HbA1c zwischen den beiden Gruppen bei 0,18 (SE 0,075; 95 %-KI:[0,03; 0,33]).
• Nebenwirkungen - Hypoglykämien
  • Bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 50 mg/dl) traten im Saxagliptin/Metformin-Arm gegenüber dem Glipizid/Metformin-Arm statistisch signifikant seltener auf (0 vs. 23; Peto OR: 0,12; 95 %-KI: [0,05; 0,27]; p < 0,001). 10 der 13 bis Woche 6 beobachteten Hypoglykämien traten bis Woche 3 - also unter der minimalen Glipizid-Dosierung - auf.
  • Der Verlauf schwerer Hypoglykämien ließ sich aus den vorgelegten Daten nicht ableiten, da die in der Studie D1680C00001 verwendete Operationalisierung nicht geeignet war, tatsächlich nur schwerwiegende Hypoglykämien zu erfassen.
  • Schwere Hypoglykämien sind grundsätzlich als schwerwiegende Nebenwirkungen anzusehen. Der G-BA geht daher aufgrund der Vermeidung bestätigter symptomatischer Hypoglykämien insgesamt nur von einer relevanten Vermeidung von Nebenwirkungen gegenüber Glipizid aus.
  • In der Studie traten insgesamt statistisch signifikant seltener bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 50 mg/dl) unter Saxagliptin/Metformin im Vergleich zu Glimepirid/Metformin auf (1 (0,5%) vs. 19 (11,1%), Peto OR: 0,13; 95 %-KI: [0,05; 0,33]; p < 0,001). Auch unter der niedrigsten Glimepirid Dosis traten diese Hypoglykämien bereits auf.
  • Es lagen keine Daten zu schweren Hypoglykämien für die Zielpopulation vor. Schwere Hypoglykämien sind grundsätzlich als schwerwiegende Nebenwirkungen anzusehen. Der G-BA geht daher aufgrund der Vermeidung bestätigter symptomatischer Hypoglykämien insgesamt nur von einer relevanten Vermeidung von Nebenwirkungen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aus.
• Nebenwirkungen - Gewichtszunahme
  • Im Saxagliptin/Metformin-Arm hatten statistisch signifikant weniger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Glipizid/Metformin-Arm (2 vs. 17; Peto OR: 0,18; 95 %-KI: [0,07; 0,45]; p < 0,001).
  • Im Hinblick auf den Endpunkt Gewichtszunahme von mindestens 7% ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie D1680C00001 nicht erhoben. Eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin gegenüber Glipizid ist daher nicht möglich.
  • Im Hinblick auf die Lebensqualität liegen nur Daten (EQ-5D-Fragenbogen) für die Gesamtpopulation, jedoch nicht für die in der vorliegenden Bewertung relevante Zielpopulation vor.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse beider Studien ergibt sich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine für den Patienten / für die Patientin spürbare Linderung und keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder eine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt. Die Ergebnisse zu Nebenwirkungen (relevante Vermeidung bestätigter, nicht schwerer Hypoglykämien) werden als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte, moderate Verbesserung des Nutzens bewertet.

b) Dreifachkombinationstherapie Saxagliptin/Metformin + Insulin

• Für Patienten, die mit einer Dreifachkombinationstherapie aus Saxagliptin/Metformin + Humaninsulin behandelt werden, bei denen Diät und Bewegung sowie Metformin und Insulin allein zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtschau ergibt sich daher kein Zusatznutzen von Saxagliptin plus Metformin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin ggf. nur Humainsulin).
• Mortalität
  • Zur Mortalität (Gesamtmortalität) wurden keine Daten vorgelegt.
• Morbidität - HbA1c (Surrogatparameter)
  • Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Studienbeginn bis Woche 24 und bis Woche 52, sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der mittleren Tagesdosis an Insulin bis zur Woche 24, Gewichtsveränderung, Hypoglykämien und unerwünschte Ereignisse.
  • Der in der Studie gewählte primäre Endpunkt HbA1c stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar, ebenso weitere Endpunkte wie beispielsweise Veränderung der täglichen Insulindosis.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Auch zur Lebensqualität wurden keine Daten vorgelegt. Folglich ist eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin/Metformin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht möglich.