Saxagliptin (3) – Onglyza®

• Klinische Studien
  • Die doppelblinde, multizentrische, randomisierte und kontrollierte Studie SAVOR-TIMI 53 untersuchte die Gabe von Saxagliptin gegenüber Placebo bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 jeweils zusätzlich zu einer antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie, die je nach Bedarf des Patienten und gemäß regionalen Standards erfolgen sollte.
  • Bei der Studie D1680L00002 handelt es sich um eine 52-wöchige, direkt vergleichende randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, an der ausschließlich ältere Patienten (≥ 65 Jahre) teilgenommen haben, die unter Metformin-Monotherapie nicht ausreichend therapiert waren (HbA1c ≥ 7,0 % bis ≤ 9,0 %).
  • In der direkt vergleichenden randomisierten, doppelblinden Studie D1680C00001 wurden erwachsene Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, bei denen trotz einer Metformin-Monotherapie in einer Tagesdosis ≥ 1500 mg keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde.
  • In dieser Studie CV181057 wurden nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers erwachsene Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus eingeschlossen, deren Blutzuckerwert mit Insulin oder der Kombination mit Insulin und Metformin nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

a) In Kombination mit Metformin, wenn eine Metformin-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• In der Gesamtbetrachtung stellt der G-BA aus diesem Grund fest, dass ein Zusatznutzen von Saxagliptin in der Zweifachkombinationstherapie mit Metformin, bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist.
• Mortalität und Morbidität
  • Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität sowie zu kardiovaskulären oder zerebralen Ereignissen stammen bei den Studien D1680C00001 und D1680L00002 aus den Angaben zu unerwünschten Ereignissen. In der Gesamtpopulation zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In der Studie D1680L00002 wurde der Gesundheitszustand durch den EQ-5D-Fragenbogen erhoben. Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers werden die Ergebnisse zu diesem Endpunkt nicht weiter analysiert. Aus den Studiendaten zeigte sich eine statistisch signifikante Mittelwertdifferenz zu Ungunsten von Saxagliptin (-1 [-1,1; -0,9] p < 0,0001).
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den Studien D1680C00001 und D1680L00002 nicht erhoben. Eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher nicht möglich.
• Nebenwirkungen - Hypoglykämien
  • In der Studie D1680L00002 traten bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 50 mg/dl) insgesamt statistisch signifikant seltener unter Saxagliptin plus Metformin im Vergleich zu Glimepirid plus Metformin auf (0 vs. 43 (10,0 %); Peto-OR = 0,12; 95 %-KI: [0,07; 0,23]; p < 0,001).
  • Es lagen zum Endpunkt „schwere Hypoglykämien“ keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Saxagliptin plus Metformin-Arm und dem Glimepirid/Metformin-Arm (1 (0,3%) vs. 6 (1,7 %), Peto-OR: 0,24; 95 %-KI: [0,05; 1,05]; p = 0,061) vor.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Therapieabbrüche wegen UE, Pankreatitis, Nierenfunktionsstörungen
  • Die Ergebnisse der Endpunkte „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“, „Therapieabbrüche wegen UE“, „Pankreatitis“ und „Nierenfunktionsstörungen“ zeigten in den beiden Studien D1680C00001 und D1680L00002 jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Gewichtszunahme von mindestens 7 %
  • Im Saxagliptin plus Metformin-Arm der Studie D1680C00001 hatten statistisch signifikant weniger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Glipizid/ Metformin-Arm (6 vs. 37; RR: 0,16; 95 %-KI: [0,07; 0,38]; p < 0,001).
  • In der Studie D1680L00002 ergaben sich in Bezug auf den Endpunkt „Gewichtszunahme von mindestens 7%“ keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Morbidität - HbA1c
  • Der in der Studie D1680C00001 gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert zu Studienbeginn zu Woche 52 sowie Woche 104) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar. Die Ergebnisse des Endpunktes zeigen zu Woche 52 bzw. 104 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Studie D1680L00002 konnte der mittlere HbA1c-Wert im Saxagliptin/Metformin-Arm nicht so stark gesenkt werden wie im Vergleichsarm (Veränderung zu Baseline: -0,44 % vs. -0,64 %; MD = 0,20; 95 %-KI: [0,10; 0,30]).
  • Primäres Zielkriterium der Studie D1680L00002 war, die Überlegenheit von Saxagliptin plus Metformin in der HbA1c Zielerreichung < 7 % ohne eine bestätigte oder schwere Hypoglykämie im Vergleich zu Glimepirid plus Metformin nachzuweisen. Der Unterschied war zwischen beiden Gruppen (37,9 % bei Saxagliptin und 38,2 % bei Glimepirid) nicht signifikant.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse der beiden Studien D1680C00001 und D1680L00002 ergibt sich durch die geringere Anzahl von bestätigten, nicht schweren Hypoglykämien unter Saxagliptin eine moderate Verbesserung gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Auf Basis der vorgelegten Daten bestehen durch die Studie SAVOR-TIMI 53 zusätzliche Nachteile in Bezug auf den Zusatznutzen von Saxagliptin, die insbesondere auf die negativen Ergebnisse des Endpunktes „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ zurückzuführen sind.
  • Insgesamt lässt sich daher aus den vorgelegten Daten kein Zusatznutzen für Saxagliptin ableiten.

b) In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff bei Patienten, für die die Anwendung von Metformin ungeeignet erscheint, wenn eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Ein Zusatznutzen von Saxagliptin für die Patientenpopulation b) ist nicht belegt.
• Wie bereits ausgeführt, kann die Studie SAVOR-TIMI 53 nur in Gänze für die Bewertung des Zusatznutzens von Saxagliptin der jeweiligen Vergleichsgruppen herangezogen werden. Zusammengenommen ergibt sich aus den Ergebnissen der Studie kein Zusatznutzen von Saxagliptin gegenüber der Vergleichstherapie.

c) Als orale Dreifachtherapie in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn diese Behandlung allein, mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Ein Zusatznutzen von Saxagliptin für die Patientenpopulation c) ist nicht belegt.
• Wie bereits ausgeführt, kann die Studie SAVOR-TIMI 53 nur in Gänze für die Bewertung des Zusatznutzens von Saxagliptin der jeweiligen Vergleichsgruppen herangezogen werden. Zusammengenommen ergibt sich aus den Ergebnissen der Studie kein Zusatznutzen von Saxagliptin gegenüber der Vergleichstherapie.

d) In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn diese Behandlung allein, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Zusammengenommen kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für Saxagliptin in Kombination mit Insulin und Metformin oder mit Insulin allein, diese Behandlung allein, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) festgestellt wird.
• Wie bereits ausgeführt, wurden in die SAVOR-TIMI 53-Studie Patienten mit unterschiedlichen Vorbehandlungen eingeschlossen. Auch wenn die vom pharmazeutischen Unternehmer gebildeten Vergleichsgruppen für die Patientenpopulation d) wahrscheinlich keine fehlende Strukturgleichheit aufweisen, ist jedoch nicht gewährleistet, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie adäquat umgesetzt wurde.
• Mortalität, Morbidität, Lebensqualität, Nebenwirkungen
  • Zur Mortalität (Gesamtmortalität) wurden keine Daten vorgelegt. Die vorgelegten Daten zu kardialen Ereignissen (im Rahmen der Erhebung der unerwünschten Ereignisse in der Studie) sind zur Bewertung eines Zusatznutzens nicht aussagekräftig, da die vorgelegte Studie für eine valide Erhebung dieser Daten im Langzeitverlauf nicht ausgerichtet war.
  • Auch zur Lebensqualität wurden keine Daten vorgelegt. Folglich ist eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin plus Metformin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht möglich.

• Mortalität
  • Gesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität Es liegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Gesamtmortalität und des Endpunktes „kardiovaskulär-bedingter Tod“ vor. In der Studie traten 420 Todesfälle (5,1 %) im Saxagliptin-Arm und 378 Todesfälle (4,6 %) im Kontrollarm auf. Kardiovaskulär-bedingte Todesfälle traten in den Studienarmen jeweils bei 3,2 % der Patienten auf (Saxagliptin-Arm 269 vs. Kontrollarm 260).
• Morbidität - Major Adverse Cardiac Events (MACE)
  • Für den kombinierten Endpunkt „Major Adverse Cardiac Events (MACE)“ liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor. Insgesamt traten 613 Ereignisse im Saxagliptin-Arm und 609 Ereignisse im Kontrollarm auf (jeweils 7,4 % der Patienten). Des Weiteren zeigen auch die einzelnen Endpunkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz
  • In der Studie SAVOR-TIMI 53 wurden 3,5 % der Patienten im Saxagliptin-Arm und 2,8 % der Patienten im Kontrollarm aufgrund einer Herzinsuffizienz hospitalisiert. Dieser Effekt ist statistisch signifikant zuungunsten von Saxagliptin (HR = 1,27 [95 %-KI 1,07; 1,51]; p = 0,007).
• Morbidität - Weitere Morbiditätsendpunkte
  • Für alle anderen Endpunkte „alle Myokardinfarkte“, „alle Schlaganfälle (ischämisch)“, „alle Schlaganfälle (ischämisch, hämorrhagisch und unbestimmt)“, „alle Myokardinfarkte“, „transitorische ischämische Attacke (TIA)“ und „andere zerebrovaskuläre Ereignisse“, „Laserbehandlung aufgrund diabetischer Retinopathie“, „andere lokale Behandlung von Retinopathien“, „Beginn einer chronischen Dialyse und / oder Nierentransplantation und/oder Feststellung einer Serumkreatinin-Konzentration von > 6,0 mg/dl“ und „Verdopplung der Serumkreatinin-Konzentration“ zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Saxagliptin-Arm und dem Kontrollarm. Es ergeben sich daraus weder Vor- noch Nachteile von Saxagliptin gegenüber der Vergleichstherapie.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Da ein relevanter Anteil (16,9 %) der Patienten in den Auswertungen des Endpunktes „Gesundheitszustand EQ-5D (VAS)“ zum Behandlungsende nicht berücksichtigt wurden, wurde das Verzerrungspotenzial für diesen Endpunkt als hoch eingeschätzt. Es ist unklar, mit welcher Methode und auf Basis welcher Patienten die Berechnung des Effektschätzers erfolgte. Aus diesem Grund liegen für den Endpunkt „Gesundheitszustand“ keine verwertbaren Daten vor.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), Abbruch wegen UE
  • Die Ergebnisse der Endpunkte „schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)“ und „Abbruch wegen UE“ sind nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Symptomatische Hypoglykämien
  • Insgesamt traten bei 703 Patienten (8,5 %) im Saxagliptin-Arm und bei 578 Patienten (7,0 %) im Kontrollarm symptomatische Hypoglykämien auf. Dieser Effekt ist statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen (RR = 1,21 [95 %-KI 1,09; 1,34]; p < 0,001). Daraus ergibt sich ein Nachteil von Saxagliptin verglichen zur Kontrollgruppe bezüglich des Endpunktes „symptomatische Hypoglykämien“.
• Nebenwirkungen - Schwere Hypoglykämien, Hospitalisierung aufgrund von Hypoglykämien
  • Die Ergebnisse der Endpunkte „Schwere Hypoglykämien“ und „Hospitalisierung aufgrund von Hypoglykämien“ sind nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Pankreatitis
  • Sowohl im Saxagliptin-Arm als auch im Kontrollarm der Studie SAVOR-TIMI 53 wiesen jeweils 0,3 % der Patienten eine Pankreatitis auf. Damit ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für den Endpunkt „Pankreatitis“.
• Fazit
  • Der pharmazeutische Unternehmer reicht die Daten der kardiovaskulären Outcome Studie SAVOR-TIMI 53 für die erneute Nutzenbewertung von Saxagliptin nach Fristablauf ein, um zum einen die offenen Fragestellungen der Befristung des Beschlusses vom 1. Oktober 2013 zu beantworten und zum anderen, um neue Daten für die Herleitung des Zusatznutzens von Saxagliptin darzulegen.
  • Zwar kann aus den bereits ausgeführten Gründen kein Vergleich von Saxagliptin gegenüber der jeweiligen zweckmäßigen Vergleichstherapie für die einzelnen Patientengruppen vorgenommen werden. Gleichwohl liefert die Studie SAVOR-TIMI 53 aufgrund der Dauer, Größe und Erhebung von patientenrelevanten kardiovaskulären Endpunkten in ihrer Gesamtheit für die Nutzenbewertung von Saxagliptin neue Erkenntnisse und wird deshalb als relevant für die Nutzenbewertung erachtet.
  • Es ergeben sich aus der Studie für den primären Endpunkt MACE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen und damit weder Vor- noch Nachteile für Saxagliptin im Vergleich zur Kontrollgruppe für den Endpunkt MACE. Im Saxagliptin-Arm zeigte sich jedoch ein statistisch signifikanter Nachteil im Vergleich zum Kontrollarm beim Endpunkt „Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz“ (HR = 1,27 [95 %-KI 1,07; 1,51]; p = 0,007) ohne Effektmodifikationen durch die a priori definierten Subgruppen Region oder kardiovaskuläre Risikogruppe. Zudem wurden häufiger symptomatische Hypoglykämien im Saxagliptin-Arm festgestellt (RR = 1,21 [95 %-KI 1,09; 1,34]; p < 0,001).