Saxagliptin (1) – Onglyza®

• Klinische Studien
  • Die Studie D1680L00002 ist eine 52-wöchige, direkt vergleichende randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, an der ausschließlich ältere Patienten (≥ 65 Jahre) teilgenommen haben, die unter Metformin-Monotherapie nicht ausreichend therapiert waren.
  • In der direkt vergleichenden randomisierten, doppelblinden Studie D1680C00001 wurden erwachsene Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, bei denen trotz einer Metformin-Monotherapie in einer Tagesdosis ≥ 1500 mg keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wurde.

a) Zweifachkombination Saxagliptin mit Metformin, wenn eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Für Patienten, die mit einer Zweifach-Kombinationstherapie bestehend aus Saxagliptin plus Metformin behandelt werden, die mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert sind, liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Saxagliptin plus Metformin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• Mortalität
  • Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität sowie zu kardiovaskulären oder zerebralen Ereignissen stammen bei den Studien D1680C00001 und D1680L00002 aus den Angaben zu unerwünschten Ereignissen. In der Gesamtpopulation zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Der in der Studie D1680C00001 gewählte primäre Endpunkt HbA1c (Veränderung des HbA1c-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert zu Studienbeginn zu Woche 52 sowie Woche 104 für Studie D1680C00001) stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar.
  • Die EMA stellt im öffentlichen Bewertungsbericht die Nicht-Unterlegenheit von Saxagliptin plus Metformin gegenüber Glipizid plus Metformin hinsichtlich der Blutzuckersenkung fest.
  • Primäres Zielkriterium der Studie D1680L00002 war, die Überlegenheit von Saxagliptin plus Metformin in der HbA1c Zielerreichung < 7% ohne eine bestätigte oder schwere Hypoglykämie im Vergleich zu Glimepirid plus Metformin nachzuweisen. Der Unterschied war zwischen beiden Gruppen (37,9% bei Saxagliptin und 38,2% bei Glimepirid) nicht signifikant.
  • Bei Betrachtung der Population < 75 Jahre erreichten 39,7% der Patienten in der Saxagliptin plus Metformin-Gruppe einen HbA1c < 7% ohne Hypoglykämie vs. 28,2% in der Glimepirid plusMetformin-Gruppe (OR: 1,68; 95 %-KI:[1,09; 2,58]), wobei bezüglich des Ausmaßes der Blutzuckersenkung kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt wurde.
  • In der Population ≥ 75 Jahren, findet sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des Kriteriums „Erreichen des HbA1c < 7% ohne Hypoglykämie“. Nach 52 Wochen lag der Unterschied in der Reduktion des HbA1c zwischen den beiden Gruppen bei 0,2 (SE 0,054; 95 %-KI:[0,09; 0,30]).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in der Studie D1680C00001 nicht erhoben. Eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin gegenüber Glipizid ist daher nicht möglich.
  • In der Studie D1680L00002 wurde zur Messung der Lebensqualität Daten mit EQ-5D-Fragenbogen erhoben. Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers werden die Ergebnisse zu diesem Endpunkt nicht weiter analysiert. Aus den Studiendaten zeigte sich eine statistisch signifikante Mittelwertdifferenz zu Ungunsten von Saxagliptin (-1 [-1,1;-0,9] p < 0,0001). Die standardisierte Mittelwertdifferenz in Form von Hedges’ g zur Bewertung der Relevanz des statistisch signifikanten Gruppenunterschiedes (Hedges’g: -0,061 [-0,214, 0,092] zeigte einen nicht relevanten Gruppenunterschied.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie D1680C00001 traten bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 50 mg/dl) im Saxaglitpin plus Metformin-Arm gegenüber dem Glipizid plus Metformin-Arm statistisch signifikant seltener auf (1 vs. 36; Peto OR: 0,14; 95 %-KI: [0,07; 0,26]; p < 0,001).
  • Der Verlauf schwerer Hypoglykämien ließ sich aus den vorgelegten Daten nicht ableiten, da die in der Studie D1680C00001 verwendete Operationalisierung nicht geeignet war, tatsächlich nur schwerwiegende Hypoglykämien zu erfassen.
  • In der Studie D1680L00002 traten bestätigte symptomatische Hypoglykämien (Blutzucker < 50 mg/dl) insgesamt statistisch signifikant seltener unter Saxagliptin plus Metformin im Vergleich zu Glimepirid plus Metformin auf (1 (0,3%) vs. 36 (10,0 %), Peto OR: 0,14; 95 %-KI: [0,07; 0,26]; p < 0,001).
  • Es lagen zu schweren Hypoglykämien keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen dem Saxagliptin plus Metformin-Arm und dem Glimepirid/Metformin-Arm (1 (0,3%) vs. 6 (1,7 %), Peto OR: 0,24; 95 %-KI: [0,05; 1,05]; p = 0,061) vor.
  • Im Saxagliptin plus Metformin-Arm der Studie D1680C00001 hatten statistisch signifikant weniger Patienten eine Gewichtszunahme von mindestens 7 % gegenüber dem Glipizid/Metformin-Arm (6 vs. 37; RR: 0,16; 95 %-KI: [0,07; 0,38]; p < 0,001).
  • In der Studie D1680L00002 ergaben sich in Bezug auf den Endpunkt Gewichtszunahme von mindestens 7% keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse beider Studien ergibt sich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine für den Patienten spürbare Linderung und keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder eine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Die Ergebnisse zu Nebenwirkungen (relevante Vermeidung bestätigter, nicht schwerer Hypoglykämien) werden als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte, moderate Verbesserung des Nutzens bewertet.

Zweifachkombination Saxagliptin mit Sulfonylharnstoff, wenn die Anwendung von Metformin ungeeignet erscheint und wenn eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Nebenwirkungen
  • Da keine relevante direkt vergleichende Studie von Saxagliptin in Kombination mit Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin plus Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin vorliegt, führt der pharmazeutische Unternehmer einen adjustierten indirekten Vergleich durch.
• Gesamtbetrachtung
  • Zusammengenommen lagen somit keine relevanten Daten für einen indirekten Vergleich zur Bewertung des Zusatznutzens von Saxagliptin in Kombination mit Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin plus Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) bzw. nur Humaninsulin vor.

Orale Dreifachkombination von Saxagliptin mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn die Behandlung mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Für Patienten, die mit einer Dreifachkombinationstherapie aus Saxagliptin-Metformin und einem Sulfonylharnstoff (d. h. als Dreifach-Kombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät und Bewegung behandelt werden, wenn die maximal verträgliche Dosis sowohl von Metformin als auch des Sulfonylharnstoffs den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Da keine relevante direkt vergleichende Studie von Saxagliptin in Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Humaninsulin in Kombination mit Metformin vorliegt, führt der pharmazeutische Unternehmer einen adjustierten indirekten Vergleich durch.
• Gesamtbetrachtung
  • Zusammengenommen lagen somit keine relevanten Daten für einen indirekten Vergleich zur Bewertung des Zusatznutzens von Saxagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

Kombination von Saxagliptin mit Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn die Behandlung mit Insulin (mit oder ohne Metformin) allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert

• Für Patienten, die mit einer Dreifachkombinationstherapie aus Saxagliptin plus Metformin + Humaninsulin behandelt werden, bei denen Diät und Bewegung sowie Metformin und Insulin allein zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Morbidität
  • Der in der Studie gewählte primäre Endpunkt HbA1c stellt in der Behandlung des Diabetes mellitus einen Surrogatparameter dar, ebenso weitere Endpunkte wie beispielsweise Veränderung der täglichen Insulindosis.
• Mortalität
  • Zur Mortalität (Gesamtmortalität) wurden keine Daten vorgelegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Auch zur Lebensqualität wurden keine Daten vorgelegt. Folglich ist eine Aussage zur Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität von Saxagliptin plus Metformin in Kombination mit Insulin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht möglich.
• Nebenwirkungen
  • Die vorgelegten Daten zu kardialen Ereignissen (im Rahmen der Erhebung der unerwünschten Ereignisse in der Studie) sind zur Bewertung eines Zusatznutzens nicht aussagekräftig, da die vorgelegte Studie für eine valide Erhebung dieser Daten im Langzeitverlauf nicht ausgerichtet war.
• Gesamtbetrachtung
  • In der zusammenfassenden Würdigung der beschriebenen (methodischen) Mängel der vorgelegten Daten für diese Patientengruppe kommt der G-BA zum Ergebnis, dass für Saxagliptin in Kombination mit Insulin und Metformin oder mit Insulin allein, diese Behandlung allein, zusammen mit einer Diät und Bewegung, den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert, kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metformin + Humaninsulin bzw. nur Humaninsulin) festgestellt wird.