Sacubitril / Valsartan (1) – Entresto®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Ergebnisse der Studie PARADIGM-HF zugrunde.
  • Bei dieser Studie handelt es sich um die pivotale Zulassungsstudie für Sacubitril/Valsartan, in die erwachsene Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Schweregradklassen II bis IV) und reduzierter Ejektionsfraktion (≤ 35 %) eingeschlossen wurden.
  • Die Studie PARADIGM-HF sah für alle nach dem Screening eingeschlossen Patienten eine 5- bis 10-wöchige sequenzielle, einfach verblindete Run-in-Phase mit einer Enalapril- und daran anschließenden Sacubitril/Valsartan-Gabe vor.
  • Nach der sequenziellen Run-in-Phase wurden 8442 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, davon 4209 Patienten in den Sacubitril/Valsartan-Arm und 4233 Patienten in den Enalapril-Arm.

a) Patienten ohne Diabetes mellitus

• Zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei erwachsenen Patienten ohne Diabetes mellitus liegt ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril von Sacubitril/Valsartan (jeweils in Kombination mit einem Betablocker) vor.
• Zusammengenommen wird für erwachsene Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei Patienten ohne Diabetes mellitus ein beträchtlicher Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker, festgestellt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität zeigte sich in der Gesamtpopulation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sacubitril/Valsartan (HR 0,84; 95%-KI [0,76; 0,93]; p < 0,001; 25 %-Quantil der Überlebenszeit in Monaten, Sacubutril/Valsartan: n.b.; 95%-KI [39,3; n.b.]; Enalapril: n.b., 95%-KI [35,4; 39,5]).
  • Der Endpunkt Gesamtmortalität bildet die Mortalität unabhängig von der Todesursache ab und gewährleistet dadurch ein umfassenderes Bild als der Endpunkt kardiovaskuläre Mortalität. Daher wird der Endpunkt Gesamtmortalität für die Ableitung des Zusatznutzens herangezogen.
  • Für Patienten ohne Diabetes mellitus ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Sacubitril/Valsartan (HR 0,77; 95%-KI [0,68; 0,88]; p <0,001). Daraus ergibt sich für den Endpunkt Gesamtmortalität für Patienten ohne Diabetes mellitus ein Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker), der in seinem Ausmaß beträchtlich ist.
• Morbidität - Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sacubitril/Valsartan gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker (HR 0,79; 95%-KI [0,71; 0,89]; p < 0,001).
• Morbidität - Myokardinfarkt
  • Für den Endpunkt tödlicher Myokardinfarkt liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt tödlicher Myokardinfarkt ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt Myokardinfarkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt Myokardinfarkt (Gesamtereignisse) ist damit nicht belegt.
• Lebensqualität - Klinischer Summenscore des KCCQ (KCCQ-OSS; Responder für eine klinisch relevante Verbesserung)
  • In der Auswertung des KCCQ-OSS, in denen sowohl für Lebende als auch für verstorbene Patienten der zuletzt erhobene Wert herangezogen wurde, zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Sacubitril/Valsartan gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker; RR 1,07, 95%-KI [1,01; 1,14]; p < 0,032).
• Nebenwirkungen - Hypotonie
  • Für den Endpunkt Hypotonie operationalisiert als NMQ ergibt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker (RR 1,31, 95 %-KI [1,21; 1,43]; p< 0,001). Aufgrund der Operationalisierung des Endpunkts NMQ Hypotonie ist das Ausmaß des höheren Schadens von Sacubitril/Valsartan jedoch nicht quantifizierbar.
  • Für den Endpunkt Hypotonie NMQ liegt ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Diagnose eines Diabetes mellitus vor. Dabei ist das Ergebnis sowohl für Patienten mit Diabetes mellitus als auch für Patienten ohne Diabetes mellitus jeweils zuungunsten von Sacubitril/Valsartan statistisch signifikant.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Sacubitril/Valsartan auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung bei Patienten ohne Diabetes mellitus als beträchtlich ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht wird.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und Lebensqualität und der nicht abschließend beurteilbaren Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Sacubitril/Valsartan jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung der Erkrankung, keine erhebliche Verlängerung der Lebensdauer, keine langfristige Freiheit von schweren Symptomen und keine weitgehende Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen. Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.

b) Patienten mit Diabetes mellitus

• Zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril von Sacubitril/Valsartan (jeweils in Kombination mit einem Betablocker) vor.
• Zusammengenommen wird für erwachsene Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei Patienten mit Diabetes mellitus ein geringer Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker, festgestellt.
• Für Patienten mit Diabetes mellitus ist dagegen das Ergebnis nicht statistisch signifikant, ein Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker) ist damit für den Endpunkt Gesamtmortalität für diese Patienten nicht belegt.
• Morbidität - Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz
  • Für den Endpunkt Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sacubitril/Valsartan gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker (HR 0,79; 95%-KI [0,71; 0,89]; p < 0,001).
• Morbidität - Myokardinfarkt
  • Für den Endpunkt tödlicher Myokardinfarkt liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt tödlicher Myokardinfarkt ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt nicht tödlicher Myokardinfarkt ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt Myokardinfarkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daraus ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan gegenüber Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt Myokardinfarkt (Gesamtereignisse) ist damit nicht belegt.
• Morbidität - Schlaganfall
  • Für den Endpunkt nicht tödlicher Schlaganfall zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt nicht tödlicher Schlaganfall ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt tödlicher Schlaganfall liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede vor. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt tödlicher Schlaganfall ist damit nicht belegt.
  • Für den Endpunkt Schlaganfall zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt Schlaganfall ist damit nicht belegt.
• Morbidität - Terminale Niereninsuffizienz
  • Für den Endpunkt terminale Niereninsuffizienz zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Daher gibt es keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker). Ein Zusatznutzen für den Endpunkt terminale Niereninsuffizienz ist damit nicht belegt.
• Lebensqualität - Klinischer Summenscore des KCCQ (KCCQ-OSS; Responder für eine klinisch relevante Verbesserung)
  • In der Auswertung des KCCQ-OSS, in denen sowohl für Lebende als auch für verstorbene Patienten der zuletzt erhobene Wert herangezogen wurde, zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Sacubitril/Valsartan gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Enalapril (jeweils in Kombination mit einem Betablocker; RR 1,07, 95%-KI [1,01; 1,14]; p < 0,032).
• Nebenwirkungen - Hypotonie
  • Für den Endpunkt Hypotonie operationalisiert als NMQ ergibt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril, jeweils in Kombination mit einem Betablocker (RR 1,31, 95 %-KI [1,21; 1,43]; p< 0,001). Aufgrund der Operationalisierung des Endpunkts NMQ Hypotonie ist das Ausmaß des höheren Schadens von Sacubitril/Valsartan jedoch nicht quantifizierbar.
  • Für den Endpunkt Hypotonie NMQ liegt ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Diagnose eines Diabetes mellitus vor. Dabei ist das Ergebnis sowohl für Patienten mit Diabetes mellitus als auch für Patienten ohne Diabetes mellitus jeweils zuungunsten von Sacubitril/Valsartan statistisch signifikant.
• Gesamtbewertung
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Sacubitril/Valsartan auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus als gering ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine in ihrem Ausmaß geringe Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Responder für klinisch relevante Verbesserung sowie Responder für klinisch relevante Verschlechterung) sowie eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen erreicht wird.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und Lebensqualität und der nicht abschließend beurteilbaren Ergebnisse zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Sacubitril/Valsartan jedoch keine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Verlängerung der Lebensdauer, keine Abschwächung schwerwiegender Symptome und keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen. Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.