Risdiplam (1) – Evrysdi®

• Klinische Studien
  • Die Studie FIREFISH ist eine offene, 1-armige Studie, in die Patientinnen und Patienten mit genetischem Nachweis einer 5q assoziierten SMA und einem Beginn klinischer Anzeichen oder Symptome ab einem Alter von 28 Tagen bis ≤ 3 Monaten, einem Alter zwischen 1 Monat (28 Tage) und ≤ 7 Monaten (210 Tage) bei Studieneinschluss und 2 SMN2-Genkopien eingeschlossen wurden.
  • Die Studie ENDEAR ist eine doppelblinde RCT, in die Patientinnen und Patienten mit genetisch dokumentierter 5q-assoziierter SMA und einem Alter zu Studienbeginn ≤ 7 Monate, einem Alter bei Symptombeginn ≤ 6 Monate und 2 SMN2-Genkopien eingeschlossen wurden.
  • Der zweite Studienteil der Studie SUNFISH ist eine doppelblinde RCT, in die nicht gehfähige Patientinnen und Patienten mit einer genetisch bestätigten Diagnose einer 5q-assoziierten SMA und einem Alter von 2 bis 25 Jahren bei Screening, sowie klinischen Symptomen einer SMA vom Typ 2 oder 3 eingeschlossen wurden.

a) Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) Typ 1

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Zusammenfassend ergibt sich für Risdiplam zur Behandlung von Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 1 unter Berücksichtigung der anhand von Daten aus einem Vergleich einzelner Arme aus verschiedenen Studien („naiver Vergleich“) angenommenen Nicht-Unterlegenheit, einem erwarteten Vorteil der oralen Gabe gegenüber einer intrathekalen Injektion und unter besonderer Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber Nusinersen, der aufgrund der limitierten verfügbaren Evidenz vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Tod oder dauerhafte Beatmung
  • Für den kombinierten Endpunkt Tod oder dauerhafte Beatmung als auch für die Einzelkomponente dauerhafte Beatmung zeigt sich auf Basis des Vergleichs einzelner Arme der Studien FIREFISH und ENDEAR ein deutlicher statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Risdiplam im Vergleich zu Nusinersen.
  • Für die Einzelkomponente dauerhafte Beatmung des kombinierten Endpunktes zeigt sich auf Basis des „naiven“ Vergleichs einzelner Arme der Studien FIREFISH und ENDEAR ein deutlicher statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Risdiplam im Vergleich zu Nusinersen.
  • Tabelle 1: Vergleich einzelner Arme verschiedener Studien (nicht adjustiert): Risdiplam (FIREFISH) vs. Nusinersen (SHINE-ENDEAR)
• Gesamtbewertung
  • Der vorgelegte „naive“ Vergleich ist mit sehr großen Unsicherheiten verbunden.
  • Der „naive“ Vergleich einzelner Arme der Studien FIREFISH und ENDEAR zum Vergleich von Risdiplam und Nusinersen zeigt für die Endpunkte Tod oder dauerhafte Beatmung sowie die Einzelkomponente dauerhafte Beatmung einen deutlichen statistisch signifikanten Effekt zum Vorteil von Risdiplam.
  • Auf Basis des vorliegenden „naiven“ Vergleichs kann jedoch nicht sicher ausgeschlossen werden, dass diese Effekte allein durch eine systematische Verzerrung durch Störgrößen zustande kommen, da insbesondere auf Basis der Ausschlusskriterien der Studien FIREFISH und ENDEAR davon auszugehen ist, dass die Studienpopulation der Studie ENDEAR eine ungünstigere Prognose bezüglich respiratorischer Ereignisse hat.
  • Die beobachteten Unterschiede für die Zeit bis zur dauerhaften Beatmung bzw. den kombinierten Endpunkt Zeit bis zum Tod oder bis zur dauerhaften Beatmung legen aber nahe, dass Risdiplam Nusinersen zumindest nicht unterlegen ist.
  • Darüber hinaus wird davon ausgegangen, dass die orale Gabe von Risdiplam im Vergleich zur intrathekalen Gabe von Nusinersen einen spürbaren Vorteil, insbesondere bei jüngeren Kindern, aufweist.

b) Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 2

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Zusammenfassend ist auf Basis der identifizierten Studien ein adjustierter indirekter Vergleich von Risdiplam gegenüber Nusinersen für Patientinnen und Patienten mit SMA Typ 2 nicht möglich.

c1) Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3, für die die intrathekale Applikation von Nusinersen infrage kommt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Die Studie SUNFISH ist daher nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Risdiplam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die vorliegende Teilpopulation mit SMA Typ 3 abzuleiten.

c2) Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3, für die die intrathekale Applikation von Nusinersen nicht infrage kommt

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Zusammenfassend ergibt sich für Risdiplam zur Behandlung von Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3, für die die intrathekale Applikation von Nusinersen nicht infrage kommt unter Berücksichtigung des in der Studie SUNFISH gezeigten Vorteils bei der motorischen Funktion der oberen Extremitäten (RULM) ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie BSC, der aufgrund der großen Unsicherheiten der herangezogenen Studiendaten vom Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Mortalität
  • In der Teilpopulation mit SMA Typ 3 traten bis zu Monat 12 keine Todesfälle auf.
• Morbidität - MFM-32 (Grob- und Feinmotorik)
  • Für die mittlere Veränderung zeigt sich zu Monat 12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hammersmith Functional Motor Scale Expanded – HFMSE
  • Für die mittlere Veränderung zeigt sich zu Monat 12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Revised Upper Limb Module - RULM
  • Für die mittlere Veränderung zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Risdiplam + BSC gegenüber Placebo + BSC.
  • Das 95 %-Konfidenzintervall liegt dabei vollständig oberhalb der Irrelevanzschwelle von 0,2. Dies wird als relevanter Effekt interpretiert.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die mittlere Veränderung zeigt sich zu Monat 12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • Bis zu Monat 12 traten keine Abbrüche wegen UEs auf.
  • Für das spezifische UE Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (SOC, UEs) zeigt sich zu Monat 12 ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Risdiplam gegenüber BSC.
  • Insgesamt wird in der Kategorie der Nebenwirkungen weder ein Vor-, noch ein Nachteil für Risdiplam gegenüber BSC abgeleitet.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3, für die die intrathekale Applikation von Nusinersen nicht infrage kommt, werden aus der Studie SUNFISH die Ergebnisse der Patientinnen und Patienten mit klinisch diagnostizierter SMA Typ 3 herangezogen.
  • Für die Mortalität und die Endpunkte MFM-32, HFMSE und EQ-5D VAS der Kategorie Morbidität zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt RULM der Kategorie Morbidität zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Risdiplam gegenüber BSC, der als relevanter Effekt interpretiert wird.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nicht erhoben.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen werden die Ergebnisse zu den SUEs nicht berücksichtigt, da keine Auswertungen ohne Ereignisse vorliegen, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind.
  • Die vorliegenden Daten sind mit sehr großen Unsicherheiten behaftet, da Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3 aus der Studie SUNFISH behelfsweise für die vergleichsweise kleine Gruppe der Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA Typ 3, für die die intrathekale Applikation von Nusinersen nicht infrage kommt, herangezogen werden.

d1) präsymptomatische Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA und bis zu drei Kopien des SMN2-Gens

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Risdiplam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Nusinersen bei präsymptomatischen Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA und bis zu drei Kopien des SMN2-Gens liegen keine Daten vor.

d2) präsymptomatische Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA und vier Kopien des SMN2-Gens

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von Risdiplam gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie „Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Auswahl von Nusinersen oder BSC“ bei präsymptomatischen Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 2 Monaten mit 5q-SMA und vier Kopien des SMN2-Gens liegen keine Daten vor.