Rilpivirin (1) – Edurant®

• Klinische Studien
  • In seinem Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer zur Beantwortung der Fragestellung die Metaanalyse der Ergebnisse von drei randomisierten kontrollierten Studien vorgelegt, den Studien C204 (A phase II b randomized, partially blinded, dose-finding trial of TMC278 in antiretroviral naive HIV-1 infected subjects), C209 (Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1, ECHO) und C215 (Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1, THRIVE).

HIV-1-Infektion bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100000 HIV-1-RNA-Kopien/ml

• Für antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit einer Viruslast von ≤ 100000 HIV-1-RNA-Kopien/ml liegt ein Beleg für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Rilpivirin auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie "Efavirenz in Kombination mit zwei NRTI (Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin)" handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine relevante Vermeidung neurologischer Nebenwirkungen erreicht wird.
• Morbidität - Virologisches Ansprechen (Viruslast)
  • Für den Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" liegt für Rilpivirin kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
  • Der Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" ist im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant.
  • Die Woche-48-Daten zeigen ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Rilpivirin (89,3 % vs. 83,4 %; AD = 5,9 %; RR 0,65 [0,45; 0,93]; p = 0,017), für das sich ein geschlechtsspezifischer Unterschied andeutet (p = 0,05; I = 73,5% (Dossier) bzw. p = 0,048; I = 74,3 % (IQWiG A12-04, S. 31)).
  • Bei nach Geschlecht getrennter Betrachtung liegt für Männer ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Rilpivirin vor (91,3 % vs. 82,4 %; AD = 8,9 %; RR 0,50 [0,32; 0,77]; p = 0,002), nicht jedoch für Frauen (84,5 % vs. 86,0 %; RR 1,06; [0,58; 1,96]; p = 0,845) (IQWiG A12-04 S. 31).
  • Die Woche-96-Daten zeigen eine Abschwächung des Subgruppenunterschieds für das Merkmal Geschlecht (p = 0,21; I = 36,5 %), der Effektgröße und des Effektunterschiedes zwischen der Rilpivirin- und der Efavirenz-Gruppe.
  • Das Ergebnis ist für Männer noch statistisch signifikant (85,7 % vs. 78,5 %; AD = 7,2 %; RR 0,67 [0,44; 1,00]; p = 0,05); für die Gesamtgruppe jedoch nicht mehr statistisch signifikant (83,2 % vs. 78,5 %; RR 0,78 [0,57; 1,06]; p = 0,12).
  • Da der Subgruppenunterschied für das Merkmal Geschlecht zu Woche 96 nur noch als gering bis moderat einzustufen ist, und vor dem Hintergrund der bisherigen Erfahrungen in der HIV-Therapie ein geschlechtsspezifischer Unterschied virusbiologisch nicht plausibel und medizinisch nicht begründet erscheint, wird die Bewertung des Endpunktes "Virologisches Ansprechen" nicht nach Geschlechtern getrennt vorgenommen.
  • Für die Gesamtgruppe zeigen die Woche-96-Daten kein statistisch signifikantes Ergebnis. Es liegt daher für den Endpunkt "Virologisches Ansprechen (Viruslast)" für Rilpivirin kein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Morbidität - Virologisches Versagen (Resistenzen)
  • Für den Endpunkt "Virologisches Versagen (Resistenzen)" zeigt der Interaktionstest eine moderate Beeinflussung der Studienergebnisse durch die Sockeltherapie (p = 0,11; I = 55,6% (Dossier; nur Studien C209 und C215)).
  • Die zusammenfassende Auswertung wurde daher nicht berücksichtigt.
  • Bei Betrachtung der Studienergebnisse für die Sockeltherapien der zweckmäßigen Vergleichstherapie zeigen sich statistisch nicht signifikante Ergebnisse.
  • Ein geringerer oder größerer Schaden von Rilpivirin gegenüber Efavirenz kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeleitet werden.
• Erkrankungen des Nervensystems (SOC)
  • In Betrachtung der neurologischen Nebenwirkungen wertet der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Rilpivirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie für den Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" als gering.
  • Die Studienergebnisse zeigen für Rilpivirin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie eine statistisch signifikante, klinisch relevante Vermeidung neurologischer Nebenwirkungen.
  • Die Vermeidung neurologischer Nebenwirkungen ist unmittelbar patientenrelevant.
  • Die häufigsten unerwünschten neurologischen Ereignisse in Prüf- und Vergleichsarm der Studien C209 und C215 waren laut EPAR (European Public Assessment Report) "Schwindel", "Kopfschmerzen", "Somnolenz" und "Konzentrationsstörung".
  • Um die neurologischen Nebenwirkungen abzubilden, wurden vom pharmazeutischen Unternehmer zwei Endpunkte beschrieben: der Endpunkt "Neurologische Ereignisse" und der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)".
  • In der Operationalisierung setzt sich der Endpunkt "Neurologische Ereignisse" aus mehreren MedDRA preferred terms neurologischer Ereignisse zusammen, die in den jeweiligen Studien nicht eindeutig präspezifiziert und studienübergreifend nicht identisch waren. Daher wird das Verzerrungspotenzial dieser Auswertung als hoch eingestuft.
  • Der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" nimmt im Unterschied hierzu keine nachträgliche Auswahl bestimmter Ereignisse vor. Es werden – bis auf diejenigen Ereignisse, die den prioritären primary SOCs Infektionen und Neoplasmen zugeordnet werden – alle Ereignisse erfasst, die die SOC "Erkrankungen des Nervensystems" einschließt.
  • Insgesamt wird das Verzerrungspotenzial der Operationalisierung für den Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" niedriger als für den Endpunkt "Neurologische Ereignisse" bewertet und daher der Endpunkt "Erkrankungen des Nervensystems (SOC)" für die Bewertung des Zusatznutzens von Rilpivirin herangezogen.
  • Die Aussagesicherheit der vorliegenden Metaanalyse zu diesem Endpunkt wird als hinreichend für einen Beleg eingestuft.
  • Der Vergleich der Woche-48-Daten (32,6 % vs. 47,4 %; AD = 14,8 %; RR 0,69 [0,58; 0,82]; p < 0,0001) mit den Woche-96-Daten (35,2 % vs. 49,1 %; AD = 13,9 %; RR 0,72, [0,61; 0,84]; p < 0,0001) zeigt für die Zulassungspopulation eine leichte Zunahme der Effektgröße und eine leichte Verringerung des Effektunterschieds bei weiterhin statistisch signifikantem Ergebnis.
  • Die unterstützende Berücksichtigung der Woche-96-Daten führt nicht zu einer Änderung der Bewertung.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Aus den vorgelegten Daten lässt sich für die Dimension "Gesundheitsbezogene Lebensqualität" (körperliche und psychische Gesundheit, SF-36v2) kein Zusatznutzen für Rilpivirin im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
  • Hinzu kommt, dass die Verringerung von Nebenwirkungen nicht zu einer relevanten Verbesserung der Lebensqualität geführt hat.