Relugolix / Estradiol / Norethisteronacetat (1) – Ryeqo®

• Klinische Studien
  • Für das vorliegende Nutzenbewertungsverfahren nach §35a SGB V legt der pharmazeutische Unternehmer die beiden Studien LIBERTY 1 und LIBERTY 2 (im Folgenden LIBERTY 1/2 genannt) mit identischem Studiendesign vor. Es handelt sich um randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III-Studien zum Vergleich der freien Kombination von Relugolix und Estradiol (E2)/Norethisteronacetat (NETA) mit Placebo über 24 Wochen.

a) Erwachsene Frauen im gebärfähigen Alter mit mäßigen bis starken Symptomen von Uterusmyomen, für die beobachtendes Abwarten patientenindividuell am besten geeignet ist

• Für erwachsene Frauen im gebärfähigen Alter mit mäßigen bis starken Symptomen von Uterusmyomen, für die beobachtendes Abwarten patientenindividuell am besten geeignet ist, liegt für Relugolix/E2/NETA ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet.
• Mortalität
  • Es traten in beiden Studien keine Todesfälle im Studienverlauf auf.
• Morbidität - Menstrueller Blutverlust erhoben über „Bestätigte klinisch relevante Reduktion des MBL-Volumens“ und „bestätigte Amenorrhö“
  • Zur Beurteilung des Einflusses von Relugolix/E2/NETA auf die Kernsymptomatik Hypermenorrhö, werden die bestätigte klinisch relevante Reduktion des menstruellen Blutverlust-Volumens (im Dossier als dauerhafte Normalisierung des MBL-Volumens bezeichnet) und die bestätigte Amenorrhö als patientenrelevante Endpunkte herangezogen.
  • In der Metaanalyse der Studien LIBERTY 1/2 zeigt sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Relugolix + E2/NETA.
  • Dies ist konsistent mit den Ergebnissen zur bestätigten Amenorrhö (Amenorrhö, die mindestens seit dem vorherigen Auswertungszeitpunkt und bis zum Studienende bestand). Ein überwiegender Anteil der Patientinnen, die zu Studienbeginn unter einer starken Menstruationsblutung litten, wiesen am Studienende im Relugolix-E2/NETA-Arm keine Blutung mehr auf. Dies stellt eine deutliche Verbesserung der Kernsymptomatik dar.
• Morbidität - Schmerz (NRS)
  • Die Patientinnen bewerteten in den Studien LIBERTY 1/2 die maximale Intensität ihrer Uterusmyom-bedingten Schmerzen täglich mithilfe einer Numerische Rating-Skala (NRS) mit 11 Punkten.
  • In der Metaanalyse der Studien zeigt sich für den Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Relugolix + E2/NETA. Der 95% Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz liegt dabei vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von -0,2 bis 0,2, sodass von einem klinisch relevanten Unterschied ausgegangen wird.
• Morbidität - Symptomatik (Symptom Severity Scale des UFS-QoL)
  • In den Metaanalysen basierend auf den im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens nachgereichten Responderanalysen mit einer klinischen Relevanzschwelle von 15% zeigt sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Relugolix/E2/NETA gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Unklar ist jedoch, ob Effektmodifikationen insbesondere durch die Krankheitsschwere (MBL-Volumen < 225 ml / ≥ 225 ml]) vorliegen, da für die dargestellten Responderanalysen keine Subgruppenanalysen für relevante Subgruppenmerkmale nachgereicht wurden.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wurde in den LIBERTY 1/2 Studien anhand der visuellen Analogskala des EuroQoL-5-Dimensions (EQ 5D) erhoben. Es zeigte sich für die Änderungen zwischen Studienbeginn und Woche 24 in der Metaanalyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • In den Metaanalysen basierend auf den im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens nachgereichten Responderanalysen mit einer klinischen Relevanzschwelle von 15% zeigt sich für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Relugolix/E2/NETA gegenüber beobachtendem Abwarten.
  • Wie bei dem Endpunkt Symptomatik liegen auch hier keine Subgruppenanalysen vor, die insbesondere Rückschlüsse auf Effektmodifikationen durch die Krankheitsschwere erlauben.
• Nebenwirkungen
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung werden die Gesamtraten zu unerwünschten Ereignissen (UEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignissen (SUE) herangezogen. In der Metaanalyse der Studien zeigen sich für die Endpunkte SUE, schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie Abbruch wegen UEs jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Als spezifische UE wurden vasomotorische sowie skelettbezogene Ereignisse betrachtet. Auch hierfür zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Metaanalyse zwischen den Studienarmen.
  • In Bezug auf die skelettbezogenen Ereignisse ist die Aussagekraft jedoch eingeschränkt, da die Dauer der LIBERTY-Studien mit 24 Wochen für eine ausreichende Beurteilung skelettbezogener Ereignisse zu kurz ist und dafür vergleichende Langzeitdaten notwendig wären.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität traten im Rahmen der beiden Studien keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie der Morbidität sind für die patientenrelevanten Endpunkte menstrueller Blutverlust (bestätigte klinisch relevante Reduktion des MBL-Volumens, bestätigte Amenorrhö), Schmerz und Myom-assoziierte Symptomatik (Symptom Severity Scale des UFS-QoL) statistisch signifikante, klinisch relevante Vorteile zugunsten von Relugolix/E2/NETA vorhanden. Eine statistisch signifikante Veränderung des Gesundheitszustandes zeigte sich für Relugolix/E2/NETA gegenüber dem beobachtenden Abwarten nicht.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich auf Basis des UFS-QoL Gesamtscores ein Vorteil für Relugolix/E2/NETA.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen weder Vor- noch Nachteile vor. Allerdings ist die Dauer der LIBERTY Studien mit 24 Wochen für eine ausreichende Bewertung skelettbezogener Ereignisse zu kurz.
  • Zusammenfassend werden die vorhandenen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteile von Relugolix/E2/NETA gegenüber dem beobachtenden Abwarten in Bezug auf die Endpunkte menstrueller Blutverlust (bestätigte klinisch relevante Reduktion des MBL-Volumens, bestätigte Amenorrhö), Symptomatik (Symptom Severity Scale des UFS-QoL) und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Gesamtscore des UFS-QoL) in der Gesamtschau in ihrem Ausmaß als beträchtlich eingestuft. Die Vorteile im Endpunkt Schmerz unterstützen diese Einschätzung.
• Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens)
  • Die Bewertung des Zusatznutzens erfolgt auf Basis der randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, Phase-III Studien LIBERTY 1/2, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Relugolix/E2/NETA gegenüber beobachtenden Abwarten untersuchte.
  • Vorrangig wird jedoch zur Beurteilung der Aussagesicherheit auf die Unsicherheiten bei der Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgestellt. Es ist unklar, ob für die Studienteilnehmerinnen in LIBERTY 1/2 beobachtendes Abwarten die patientenindividuell geeignetste Behandlungsoption war oder ob nicht andere Therapien der zweckmäßigen Vergleichstherapie besser geeignet gewesen wären. In der Gesamtschau resultiert daher bezüglich der Aussagesicherheit ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.

b) Erwachsene Frauen im gebärfähigen Alter mit mäßigen bis starken Symptomen von Uterusmyomen, für die beobachtendes Abwarten nicht patientenindividuell am besten geeignet ist

• Für erwachsene Frauen im gebärfähigen Alter mit mäßigen bis starken Symptomen von Uterusmyomen, für die beobachtendes Abwarten nicht patientenindividuell am besten geeignet ist, ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat keine Studiendaten zu Relugolix/E2/NETA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vorgelegt. Ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt.