Radium-223-dichlorid (1) – Xofigo®

• Klinische Studien
  • Die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens basiert somit auf den Ergebnissen der ALSYMPCA-Studie. Hierbei handelt es sich eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der Radium-223 gegenüber Placebo verglichen worden ist.

Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel infrage kommt

• Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel infrage kommt, ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Im Dossier des pharmazeutischen Unternehmers wird auf Basis von verschiedenen RCTs zu Docetaxel und einer RCT zu Radium-223 ein im Dossier sogenannter „qualitativer indirekter Vergleich“ vorgelegt.
• Ein derartiger Vergleich erlaubt jedoch keine validen Schlussfolgerungen.
• Ein adjustierter indirekter Vergleich, der für den Nachweis eines Zusatznutzens geeignet sein kann, liegt nicht vor.
• Insgesamt ist der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Vergleich nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen von Radium-223 gegenüber Docetaxel zu treffen.
• Es liegen somit keine relevanten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht infrage kommt

• Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht infrage kommt, liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Radium-223 auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine beträchtliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer und zudem eine Abschwächung schwerwiegender Symptome erreicht wird.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Behandlungsgruppe mit Radium-223 zeigte sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Best-Supportive-Care (HR: 0,70, KI: 0,58; 0,83, p-Wert < 0,001).
  • Die mediane Überlebenszeit in der Radium-223-Gruppe betrug 14,9 Monate gegenüber 11,3 Monaten in der BSC-Gruppe, womit eine Verlängerung des Überlebens von 3,6 Monaten im Median erzielt worden ist.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens auf Ebene des Endpunktes Gesamtüberleben wird somit das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen, das eine moderate Verlängerung des Überlebens und damit einen beträchtlichen Zusatznutzen von Radium-223 gegenüber Best-Supportive-Care zeigt.
• Morbidität - Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Morbidität liegen die Ergebnisse zu dem Endpunkt „Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis“ vor.
  • In der ALSYMPCA-Studie trat das erste symptomatische skelettale Ereignis unter Behandlung mit Radium-223 nach 15,6 Monaten im Median auf. Im Vergleich zur BSC-Gruppe mit 9,8 Monaten im Median konnte eine statistisch signifikante Verlängerung um 5,8 Monate durch die Behandlung mit Radium-223 gezeigt werden (HR: 0,66 [0,52; 0,83], p < 0,001).
  • Das Ergebnis für den kombinierten Endpunkt beruht dabei im Wesentlichen auf der Einzelkomponente „Zeit bis zur ersten Durchführung einer externen Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome“ – In Relation zu den anderen Ereignissen war die Durchführung einer externen Strahlentherapie zur Linderung skelettaler Symptome das mit Abstand häufigste erste eingetretene Ereignis.
  • Die a priori geplante Subgruppenanalyse zu diesem Endpunkt weist auf einen Unterschied im Behandlungsergebnis hin, je nach dem, ob der Patient neben der Studienmedikation eine begleitende Therapie mit Bisphosphonaten erhalten hat.
  • Während sich in der Gruppe mit begleitender Bisphosphonat-Therapie ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Radium-223 ergab, zeigte sich in der Gruppe ohne begleitende Bisphosphonat-Therapie zwar ein numerischer Vorteil für Radium-223, der jedoch nicht statistisch signifikant war.
  • Die Bewertung des Zusatznutzens bezieht sich daher auf die Gesamtpopulation.
• Lebensqualität
  • FACT-P
  • Bei dem FACT-P (Functional Assessment Cancer Therapy – Prostate) handelt es sich um einen krankheitsspezischen Fragebogen für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom.
  • Aufgrund des nicht robusten Ergebnisses aus der einzig verwertbaren Auswertung und in Anbetracht der weiteren Limitationen liegen insgesamt keine ausreichend belastbaren Ergebnisse für den Endpunkt FACT-P vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität zu ermöglichen.
  • EQ-5D
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der ALSYMPCA-Studie zudem mit dem generischen Fragebogen EQ-5D erhoben.
  • Die Ergebnisse zum EQ-5D werden in der vorliegenden Bewertung daher nicht berücksichtigt.
• Nebenwirkungen
  • In der ALSYMPCA-Studie wurden unerwünschte Ereignisse bis 12 Wochen nach Abschluss der Behandlung erhoben.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Behandlungsgruppe mit Radium-223 bei 45,2 % der Patienten auf, gegenüber 53,8 % bei den mit Best-Supportive-Care behandelten Patienten. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (RR: 0,84 [0,73; 0,96], p = 0,014) und zeigt für diesen Endpunkt einen Vorteil für die Behandlung mit Radium-223 auf.
  • Die in der Studie registrierten schweren unerwünschten Ereignisse (CTCAE-Grade 3 oder 4) traten in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar häufig, ohne statistisch signifikanten Unterschied auf (54,0 % bzw. 59,1 %).
  • Hinsichtlich unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse wird an dieser Stelle, aufgrund der Häufigkeit, dem Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen und der Patientenrelevanz, die Diarrhö betrachtet.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Nebenwirkungen ergibt sich in der Gesamtbetrachtung der Endpunkte weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Radium-223 gegenüber Best-Supportive-Care.
• Gesamtbewertung
  • Für Patienten, für die eine Behandlung mit Docetaxel nicht infrage kommt, liegt in der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen ein Zusatznutzen für Radium-223 gegenüber Best-Supportive-Care hinsichtlich der Therapieeffekte auf Mortalität sowie Morbidität vor.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass unter der Behandlung mit Radium-223 gegenüber einer Best-Supportive-Care eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer und somit ein beträchtlicher Zusatznutzen erzielt wird.
  • Zudem zeigt der Endpunkt „Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis“ eine Abschwächung schwerwiegender Symptome bzw. eine Verzögerung des Auftretens schwerer Folgekomplikationen der Erkrankung.
  • Für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine ausreichend belastbaren Ergebnisse vor.
  • Zusammengenommen wird für die Gesamtpopulation ein beträchtlicher Zusatznutzen von Radium-223 gegenüber Best-Supportive-Care festgestellt.
  • Eine Einstufung des Ausmaßes des Zusatznutzens als erheblich ist nicht gerechtfertigt, da insbesondere bei der Verlängerung der Überlebensdauer und den Effekten auf die krankheitsspezifische Morbidität kein Ausmaß erreicht wird, das als eine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, auch unter dem Gesichtspunkt der Heilung einer Erkrankung bzw. einer langfristigen Freiheit von schwerwiegenden Symptomen, zu werten wäre.