Pitolisant (1) – Wakix®

• Klinische Studien
  • HARMONY CTP ist eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Pitolisant und Placebo hinsichtlich der wöchentlichen Kataplexieanfälle und exzessiver Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie.

Erwachsene zur Behandlung der Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Pitolisant wie folgt bewertet: Für Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie liegt ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Aufgrund der methodischen Limitationen der Studie sowie der insgesamt eingeschränkten Evidenzgrundlage sowie ausstehender Langzeitergebnisse stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Pitolisant auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • Mortalität wurde in den HARMONY-Studien im Rahmen der Sicherheit erhoben. Es sind keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität - Reduktion der Tagesschläfrigkeit
  • Die Tagesschläfrigkeit wurde auf Basis des Epworth Sleepiness Scale (ESS)-Fragebogens, der von den Patienten ausgefüllt wurde, zu jeder Visite erhoben.
  • Für den Endpunkt Tagesschläfrigkeit mittels ESS ist in der HARMONY I Studie ein statistisch signifikanter Vorteil von Pitolisant gegenüber Placebo abzuleiten: es liegt zu Behandlungsende eine Abnahme der ESS um 3,0 Punkte im Vergleich zu Baseline vor [adjustierte Differenz Pitolisant vs. Placebo: -3,0 [95%-KI -5,6 bis -0,4]; p = 0,024].
  • Im Vergleich zu Modafinil zeigt sich für Pitolisant anhand dieser Skala weder ein positiver, noch ein negativer Effekt auf die Tagesschläfrigkeit [adjustierte Differenz Pitolisant vs. Modafinil: 0,12 [95%-KI -2,5 bis 2,7]].
  • Auch konnte in der HARMONY Ibis-Studie die Überlegenheit von Pitolisant gegenüber Placebo für die Tagesschläfrigkeit gezeigt werden [adjustierte Differenz Pitolisant vs. Placebo: -2,12 [95%-KI -4,10 bis -0,14]; p = 0,036].
  • Die Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zu Modafinil mit der präspezifizierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 2 Punkten konnte in dieser Studie ebenfalls nicht bestätigt werden [adjustierte Differenz Pitolisant vs. Modafinil: 2,83 [95%-KI 1,10 bis 4,55]].
  • Eine ESS-Responderanalyse (weniger als 10 Punkte nach Abschluss der Behandlung) wurde vorgelegt. Die Ergebnisse verhalten sich wie die primären Analysen zum Endpunkt: ein klinisch relevanter, signifikanter Vorteil für Pitolisant im Vergleich zu Placebo liegt in beiden Studien vor, während Pitolisant im Vergleich zu Modafinil keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Responderrate zeigte.
  • Auch aus der supportiven Studie HARMONY CTP geht für diesen Endpunkt für Pitolisant-behandelte Patienten im Placebovergleich ein signifikant größerer Anteil mit einem ESS-Wert von maximal 10 Punkten hervor.
  • Die Rationale und Methodik dahinter sind nicht nachvollziehbar beschrieben und es bleibt unklar, ob die Zentren zufällig neu zugewiesen wurden, so dass eine mögliche Verzerrung nicht ausgeschlossen werden kann.
  • Insbesondere konnte in der Studie HARMONY Ibis die Überlegenheit von Pitolisant gegenüber Placebo ohne Clusteranalyse nicht gezeigt werden.
  • Der im Vergleich zu Placebo vorliegende positive Effekt von Pitolisant auf die Reduktion der Tagesschläfrigkeit kann insgesamt nicht beurteilt werden. Eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens kann für diesen Endpunkt nicht abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Daten zur Lebensqualität wurden in keiner der Studien erhoben.
  • In der Indikation Narkolepsie wäre eine Erfassung der Lebensqualität möglich und es ist nicht nachvollziehbar, wieso dieser Endpunkt nicht erhoben wurde.
  • Eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens in der Kategorie Lebensqualität kann somit nicht abgeleitet werden.
• Nebenwirkungen - UE, schwere UE, schwerwiegende UE (SUE)
  • In der Studie HARMONY I traten im Pitolisant-Arm (maximale Dosierung bis 40 mg) gegenüber dem Placebo-Arm mehr unerwünschte bzw. schwere unerwünschte Ereignisse auf.
  • Im Vergleich zu den UE-Raten im Modafinil-Arm zeigt sich hingegen für Pitolisant ein Vorteil gegenüber Modafinil bei den Nebenwirkungen: im Pitolisant-Arm wurden numerisch weniger Ereignisse beobachtet.
  • Die Studie HARMONY Ibis zeigte gegenläufige Ergebnisse und somit einen Nachteil von Pitolisant gegenüber Modafinil. Obwohl die maximale Dosierung von Pitolisant in dieser Studie bei nur 20 mg lag, wurden im Pitolisant-Arm gegenüber dem Modafinil-Arm etwa doppelt so viele schwere UE dokumentiert [Relatives Risiko Pitolisant vs. Modafinil 2,13 [95%-KI 1,10 bis 4,12], p = 0,024].
  • Auch die Rate der UE zeigte einen numerischen Nachteil für Pitolisant im Vergleich zu Modafinil.
  • Die Raten schwerwiegender UE sind insgesamt gering.
  • Das Nebenwirkungsprofil von Pitolisant kann auf Grundlage der aktuell verfügbaren Daten mit kleinen Fallzahlen und kurzer Behandlungsdauer nicht abschließend beurteilt werden. Eine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Pitolisant liegen aus den zulassungsbegründenden Studien Ergebnisse zur Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Die gezeigten positiven Effekte in Bezug auf Kataplexieraten und Tagesschläfrigkeit sind aufgrund methodischer Limitationen in ihrem Ausmaß nicht quantifizierbar.
  • Daten zur Lebensqualität wurden in keiner der Studien erhoben. Diese Daten wären jedoch wichtig gewesen, um insbesondere für die Morbiditätsendpunkte einschätzen zu können, welche Belastung die Symptome für den Patienten darstellen und welchen patientenrelevanten Stellenwert eine Reduktion der Ereignisse hat.
  • Vor diesem Hintergrund ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht möglich.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Pitolisant liegen aus den zulassungsbegründenden Studien Ergebnisse zur Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Die gezeigten positiven Effekte in Bezug auf Kataplexieraten und Tagesschläfrigkeit sind aufgrund methodischer Limitationen in ihrem Ausmaß nicht quantifizierbar.
  • Daten zur Lebensqualität wurden in keiner der Studien erhoben. Diese Daten wären jedoch wichtig gewesen, um insbesondere für die Morbiditätsendpunkte einschätzen zu können, welche Belastung die Symptome für den Patienten darstellen und welchen patientenrelevanten Stellenwert eine Reduktion der Ereignisse hat.
  • Vor diesem Hintergrund ist eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht möglich.