Pirtobrutinib (2) – Jaypirca®

• Klinische Studien
  • In der noch laufenden Studie BRUIN CLL-321 wird Pirtobrutinib mit einer individualisierten Therapie unter Auswahl von Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Bendamustin in Kombination mit Rituximab verglichen.

a) Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und nicht mit einem B-Zell-Lymphom-2-(BCL-2)-Inhibitor behandelt wurden

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer hat für die Nutzenbewertung dieser Patientenpopulation keine geeigneten Daten vorgelegt. Ein Zusatznutzen ist somit nicht belegt.

b1) Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und mit einem B-Zell-Lymphom-2-(BCL-2)-Inhibitor behandelt wurden und für die Idelalisib + Rituximab oder Bendamustin + Rituximab die geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Der Endpunkt Gesamtüberleben wurde in der Studie BRUIN CLL-321 definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben wird in der Studie BRUIN CLL-321 operationalisiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer dokumentierten Krankheitsprogression nach den iwCLL 2018-Kriterien oder Tod jeglicher Ursache in der Abwesenheit einer dokumentierten progredienten Erkrankung.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgt nach iwCLL 2018-Kriterien und damit nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels laborparametrischer, bildgebender und hämatologischer Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • EORTC-QLQ C30 und Gesundheitszustand nach EQ-5D VAS
  • Die Erhebung der Krankheitssymptomatik erfolgte in der Studie BRUIN CLL-321 anhand des krebsspezifischen Fragebogens EORTC-QLQ C30. Der Gesundheitszustand wurde in der vorliegenden Studie mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-ED erhoben. Die Daten sind nicht geeignet, da die Rückläufe für alle Fragebogen insbesondere im Kontrollarm schon früh und zwischen den Studienarmen stark differenziell sinken. Da zudem zu den frühen Erhebungszeitpunkten nur wenige Ereignisse aufgetreten sind, führt dies dazu, dass die Ergebnisse der PROs insgesamt nicht interpretierbar sind.
• Lebensqualität
  • EORTC-QLQ C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie BRUIN CLL-321 anhand der Funktionsskalen des EORTC-QLQ C30 erhoben. Die Daten sind nicht geeignet, da die Rückläufe für alle Fragebogen insbesondere im Kontrollarm schon früh und zwischen den Studienarmen stark differenziell sinken. Da zudem zu den frühen Erhebungszeitpunkten nur wenige Ereignisse aufgetreten sind, führt dies dazu, dass die Ergebnisse der PROs insgesamt nicht interpretierbar sind.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen erfolgte bis 28 Tage nach Behandlungsende.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • Bei nahezu allen Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern trat ein unerwünschtes Ereignis auf. Diese werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • Für den Endpunkt SUEs liegt in der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Schwere UEs
  • Für den Endpunkt schwere UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pirtobrutinib.
  • Es liegt jedoch eine Effektmodifikation für das Merkmal Rai-Stadium vor. Für Patientinnen und Patienten im Rai-Stadium 0-II zeigt sich ein Vorteil von Pirtobrutinib, während für Patientinnen und Patienten im Rai-Stadium III-IV kein signifikanter Unterschied vorliegt. Vor dem Hintergrund, dass sich diese Effektmodifikation nur bei einem Endpunkt zeigt, wird für die Bewertung das Ergebnis für die Gesamtpopulation herangezogen.
  • Abbruch wegen UEs
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs liegt in der Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Pirtobrutinib vor.
  • Spezifische unerwünschte Ereignisse:
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen (UEs) und Herzerkrankungen (UEs)
  • Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Herzerkrankungen liegt jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • Blutungen (schwere UEs, UEs)
  • Für den Endpunkte Blutungen (schwere UEs und UEs) liegen jeweils keine geeigneten Daten vor.
  • Weitere spezifische UEs
  • Für die weiteren spezifischen UEs: Bronchitis, Fieber, Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen, Erkrankungen der Nieren und Harnwege, Diarrhö, Untersuchungen, Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, Leber- und Gallenerkrankungen sowie Gefäßerkrankungen zeigen sich in der Studie jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Pirtobrutinib.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Pirtobrutinib zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und mit einem B-Zell-Lymphom-2-(BCL-2)-Inhibitor behandelt wurden, liegen aus der Studie BRUIN CLL-321 Ergebnisse zu Mortalität und Nebenwirkungen im Vergleich zu einer individualisierten Therapie unter Auswahl von Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Bendamustin in Kombination mit Rituximab vor.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens lässt sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen feststellen. Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben unterliegen einem hohen Verzerrungspotential, da ein hoher Anteil der Patientinnen und Patienten (37%) aus dem Kontrollarm auf eine Therapie mit Pirtobrutinib wechselte (Treatment Switching). Für den Endpunkt Gesamtüberleben wird somit kein Zusatznutzen für Pirtobrutinib festgestellt.
  • Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen aus den Auswertungen für die Messinstrumente EORTC QLQ-C30 und EQ-5D VAS keine verwertbaren Daten vor, da die Rückläufe für alle Fragebogen insbesondere im Kontrollarm schon früh und zwischen den Studienarmen stark differenziell sinken. Für die Endpunktkategorien Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität wird somit kein Zusatznutzen festgestellt.
  • Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen für die Endpunkte schwere UEs, Abbruch wegen UEs sowie spezifische UEs zeigen jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil für Pirtobrutinib im Vergleich zur individualisierten Therapie unter Auswahl von Idelalisib in Kombination mit Rituximab oder Bendamustin in Kombination mit Rituximab.

b2) Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) und mit einem B-Zell-Lymphom-2-(BCL-2)-Inhibitor behandelt wurden und für die Venetoclax + Rituximab die geeignete individualisierte Therapie darstellt

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Teilpopulation der Patientinnen und Patienten, für die Venetoclax in Kombination mit Rituximab die geeignete individualisierte Therapie darstellt, können aus der Studie BRUIN CLL-321 keine Aussagen zum Zusatznutzen getroffen werden. In dieser Studie standen den Prüfärztinnen und -ärzten nur Idelalisib in Kombination mit Rituximab sowie Bendamustin in Kombination mit Rituximab zur Verfügung, jedoch nicht Venetoclax in Kombination mit Rituximab. Somit liegen keine Daten für die Bewertung des Zusatznutzens in dieser Teilpopulation vor.