Patisiran (1) – Onpattro®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für die Nutzenbewertung nach § 35a SGB V die multizentrische, randomisierte, verblindete, kontrollierte Studie APOLLO vor, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Patisiran ggü. Placebo bei Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) untersuchte.

Erwachsene Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR)

• Für Patisiran zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor.
• Mortalität
  • Mortalität wurde im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erfasst. Es verstarben 7 (4,7 %) Patienten im Patisiran- und 6 (7,8 %) Patienten im Kontrollarm. Die Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität lässt sich auf Basis der vorgelegten Daten keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
• Morbidität - Polyneuropathische Symptomatik (mNIS+7)
  • Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung der polyneuropathischen Symptomatik (ermittelt über den mNIS+7, modified Neuropathy Impairment Score + 7) erfasst.
  • In der Studie APOLLO lag der mittlere Wert des mNIS+7 zu Studienbeginn im Patisiran-Arm bei 81 und im Kontrollarm bei 75 Punkten. Nach der 18-monatigen Behandlungszeit lag der mittlere Wert des mNIS+7 im Patisiran-Arm bei 75 Punkten und im Kontrollarm bei 101 Punkten. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen ist statistisch signifikant zugunsten von Patisiran.
  • Eine vollständige Validierung des mNIS+7 wurde nicht vorgenommen. Auch für die dem mNIS+7 zugrundeliegenden Skalen wurden im Dossier keine aussagekräftigen Validierungsstudien vorgelegt. Ferner sind die Kriterien für die Gewichtung der einzelnen Domänen nicht ausreichend dargelegt.
  • Vor dem Hintergrund der bestehenden Unsicherheiten wird der mNIS+7 für die Nutzenbewertung ergänzend dargestellt.
• Zwischenfazit Morbidität
  • Für den Endpunkt Morbidität liegen in der Studie APOLLO statistisch signifikante und klinisch relevante Ergebnisse zur mittleren Ganggeschwindigkeit (mittels 10-MWT) Gesundheitszustand (mittels EQ-5D VAS) und Einschränkungen bezüglich Alltagsaktivitäten (mittels R-ODS) zugunsten von Patisiran vor.
  • Bei allen Morbiditätsendpunkten war die Anzahl der Patienten, die im Kontrollarm berücksichtigt werden konnten deutlich geringer als im Patisiran-Arm (70 - 73 % vs. 93 %). Dieses Ungleichgewicht hinsichtlich fehlender Werte führt zu einem erhöhten Verzerrungspotential aller Morbiditätsendpunkte.
  • In der Gesamtschau der positiven Ergebnisse der Morbiditätsendpunkte mittlere Ganggeschwindigkeit, Gesundheitszustand und Einschränkungen bezüglich Alltagsaktivitäten kann ein beträchtlicher Zusatznutzen für Patisiran abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • In der Studie APOLLO wurde die krankheitsspezifische Lebensqualität mit Hilfe des Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN) erfasst, welcher zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten mit einer Neuropathie entwickelt wurde.
  • Nach der 18-monatigen Behandlungszeit betrug der mittlere Norfolk QoL-DN 55,4 Punkte im Patisiran- bzw. 71,7 Punkte im Kontrollarm. Die Ergebnisse sind statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsarmen (95%-KI [-27,2; -15,0]; p < 0,001). Da für den Norfolk-QoL-DN keine valide MID (Minimal Important Difference) vorliegt, wurde zur Einschätzung der klinischen Relevanz der Hedges‘ g ermittelt und es zeigte sich, dass der beobachtete Effekt klinisch relevant ist (Hedges‘ g -1,05, 95%-KI [-1,39; -0,70]).
  • Wie bei den Morbiditätsendpunkten, war auch beim Lebensqualitätsfragebogen Norfolk QoL-DN die Anzahl der Patienten, die im Kontrollarm berücksichtigt werden konnten deutlich geringer (62 %) als im Patisiran-Arm (91 %). Dieses Ungleichgewicht hinsichtlich fehlender Werte führt zu einem erhöhten Verzerrungspotential dieses Endpunktes. Dessen unbenommen, kann aufgrund der Ergebnisse des Norfolk QoL-DN für den Endpunkt Lebensqualität ein Zusatznutzen für Patisiran abgeleitet werden, der jedoch in seinem Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UE) in der Studie APOLLO erfolgte standardisiert gemäß Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) unter Verwendung der Systemorganklasse (SOC) und den Preferred Terms (PT).
  • In beiden Behandlungsgruppen waren die am häufigsten aufgetretenen UE Diarrhö und periphere Ödeme. Dabei traten periphere Ödeme und auch infusionsbedingte Reaktionen im Patisiran-Arm deutlich häufiger als im Kontrollarm auf (periphere Ödeme 30 % vs. 22 %, Infusionsbedingte Reaktionen 19 % vs. 9 %). Stürze und Muskelschwäche wurden im Kontrollarm häufiger als im Patisiran-Arm verzeichnet (Stürze 29 % vs. 17 %, Muskelschwäche 14 % vs. 3 %), auch Anämien und Synkopen traten im Kontrollarm häufiger auf (jeweils 14 % vs. 3 %).
• Gesamtbewertung
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität lässt sich auf Basis der vorgelegten Daten keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
  • Für den Endpunkt Morbidität liegen in der Studie APOLLO statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile zur mittleren Ganggeschwindigkeit (mittels 10-MWT), Gesundheitszustand (mittels EQ-5D VAS) und Einschränkungen bezüglich Alltagsaktivitäten (mittels R-ODS) zugunsten von Patisiran vor.
  • Hinsichtlich der krankheitsspezifischen Lebensqualität liegen ebenso statistisch signifikante Ergebnisse des Fragebogens Norfolk-QoL-DN zugunsten von Patisiran vor.
  • Allerdings muss bei den insgesamt positiven Ergebnissen hinsichtlich der Morbidität und Lebensqualität diskutiert werden, dass ein Ungleichgewicht hinsichtlich fehlender Werte vorlag, da die Anzahl der Patienten, die im Kontrollarm berücksichtigt werden konnten deutlich geringer war als im Patisiran-Arm (Morbidität 70-73 % vs. 93 % bzw. Lebensqualität 62 % vs. 91 %). Dies führt zu einem erhöhten Verzerrungspotential dieser Endpunkte.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegt in der Studie APOLLO ein geringerer Schaden unter Patisiran hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, vor. Da im Patisiran-Arm die mittlere Behandlungsdauer und der Anteil von Patienten mit mindestens 15 Monaten Behandlungsdauer höher als im Kontrollarm war, kann darüber hinaus nicht ausgeschlossen werden, dass die Ergebnisse zur Sicherheit zuungunsten von Patisiran verzerrt sind. Das Verzerrungspotential wird insgesamt als hoch eingestuft.
  • Trotz des hohen Verzerrungspotentials der Endpunkte stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Patisiran in der Gesamtschau der positiven Ergebnisse der Studie APOLLO auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als beträchtlich ein.