Pasireotid (2) – Signifor®

• Klinische Studien
  • Zur Beantwortung der Fragestellung zum Ausmaß des Zusatznutzens liegen die Ergebnisse der Studie C2404 vor, die der Zulassung zugrunde liegende Hauptstudie. Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, drei-armige Phase-III-Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrollierter Akromegalie.
  • Ergänzend werden die Ergebnisse der Studie C2305 herangezogen. Bei der Studie C2305 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, zwei-armige doppelblinde Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit bei erwachsenen Patienten mit Akromegalie ohne vorherige Therapie.

Behandlung von erwachsenen Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung nicht erfolgreich war oder nicht in Frage kommt, und die auf eine Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon nicht ausreichend angesprochen haben

• In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Pasireotid auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Mortalität
  • In der Studie wurden keine Todesfälle beobachtet.
  • Hinsichtlich der Mortalität kann aufgrund der kurzen Studiendauer keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
  • In der Abwägung dieser genannten Aspekte ist daher eine positive Beeinflussung der Mortalität für den Wirkstoff Pasireotid in der Indikation Akromegalie nicht belegt.
• Morbidität - Biochemische Kontrolle
  • Der primäre Endpunkt der Studie C2402 war der Anteil der Patienten mit einer biochemischen Kontrolle, definiert als Reduktion des mittleren GH-Werts unter 2,5 μg/l und Normalisierung des alters- und geschlechtsadjustierten IGF-1-Werts nach 24 Wochen.
  • Für diesen kombinierten Endpunkt zeigte sich ein signifikanter Effekt zugunsten der Intervention mit einem Anteil von 15 % der Patienten für die niedrigere bzw. 20 % für die höhere Dosierung von Pasireotid vs. 0 % in der Kontrollgruppe.
  • Der signifikante Effekt zugunsten der Intervention zeigt sich auch in den beiden Komponenten (GH und IGF-1) einzeln betrachtet.
  • Es zeigt sich in diesen Auswertungen jeweils ein höheres Ansprechen bei Patienten, die mit der höheren Dosierung von Pasireotid behandelt wurden.
  • Die Ergebnisse werden unterstützt durch die Ergebnisse aus der Studie C2305 zwölf Monate nach Crossover.
  • Der Surrogatendpunkt biochemische Kontrolle wird vom G-BA aufgrund der methodischen Limitationen nur als eingeschränkt validiert für den in der Studie nicht erhobenen Endpunkt Mortalität eingeschätzt.
  • Post-hoc-Auswertungen mit diesem strengeren Grenzwert zeigen einen signifikanten Effekt von Pasireotid-LAR-60 mg, aber keinen signifikanten Effekt für Pasireotid-LAR-40 mg.
  • Im schriftlichen Stellungnahmeverfahren wurde vom pharmazeutischen Unternehmer eine weitere retrospektive Auswertung von Patienten mit Akromegalie vorgelegt. Diese Auswertung ist nicht geeignet, zur Validierung des Endpunkts biochemische Kontrolle herangezogen zu werden.
• Morbidität - Reduktion des Tumorvolumens
  • Bei Patienten mit Akromegalie ist die vollständige chirurgische Entfernung des Tumors die Erstlinientherapie. Durch raumfordernde Wirkungen des Tumors kann es zu schwerwiegenden Schäden in umgebenden Hirnstrukturen kommen. Die Reduktion der Tumormasse ist somit ein Surrogatparameter für die Vermeidung solcher Schädigungen.
  • Als Cut-off-Wert für die Definition eines Ansprechens wurde im Rahmen der Studie eine Reduktion um 25 % gewählt. Die Validität des Schwellenwertes von >25 % Reduktion Tumormasse ist unklar und zweifelhaft hinsichtlich der klinischen Relevanz.
  • In Studie C2402 war der Anteil der Patienten mit einer mindestens 25 %-igen Reduktion des Tumorvolumens höher in den Pasireotid-Gruppen als in der Kontrollgruppe. Der Unterschied war statistisch signifikant (bei einseitigem Test), jedoch bei weitem Konfidenzintervall.
• Morbidität - Symptome der Akromegalie
  • Die patientenrelevanten Symptome Kopfschmerz, Fatigue, Perspiration, Parästhesie, Osteoarthralgie wurden von den Patienten auf einer 5-stufigen Skala beurteilt.
  • Aufgrund der fehlenden Verblindung muss insbesondere bei subjektiven Endpunkten von einem hohen Verzerrungspotential bei diesen Endpunkten ausgegangen werden.
  • Bei den Symptomen Fatigue, Perspiration, Parästhesie, Osteoarthralgie und Ringgröße gab es keinen signifikanten Unterschied.
  • Hinsichtlich der Veränderung der Kopfschmerzsymptomatik gab es einen statistisch signifikanten Effekt zugunsten der Interventionsgruppen (Pasireotid-LAR-40 mg: -0,7 ± 1,1 Punkte; Pasireotid-LAR-60mg: -0,5 ± 1,0 Punkte; Kontrollgruppe 0,0 ± 1,2 Punkte; P<0,05). Die klinische Relevanz des Unterschiedes (weniger als 1 Punkt auf einer 5-Punkt-Skala) ist allerdings unklar, da sowohl Aussagen zur Validität als auch zur MID fehlen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität handelt es sich um einen patientenrelevanten Endpunkt. Die Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Acromegaly Quality of Life (AcroQoL-) Fragebogen erfasst.
  • Aufgrund der fehlenden Verblindung muss von einem hohen Verzerrungspotential bei dem Endpunkt ausgegangen werden.
  • Hinsichtlich der mit dem AcroQoL erfassten Lebensqualität gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Symptomatik verbesserte sich geringfügig in allen Behandlungsgruppen im Zeitverlauf. Auf einzelnen Skalen des AcroQoL gab es statistisch signifikante Verbesserungen im Zeitverlauf in den mit Pasireotid behandelten Patientengruppen, jedoch nicht in der Kontrollgruppe.
  • Die Ergebnisse zur Lebensqualität lassen keine Aussagen hinsichtlich einer Verbesserung des therapierelevanten Nutzens zu.
• Nebenwirkungen
  • Den erwünschten Effekten von Pasireotid stehen unerwünschte Ereignisse (UE) gegenüber.
  • Insbesondere Hyperglykämien waren bei den mit Pasireotid behandelten Patienten häufiger als in den Kontrollgruppen: alle 33,3 % bzw 30,6 % bei Patienten die mit 40 mg bzw. 60 mg Pasireotid behandelt wurden im Vergleich zu 13,6 % in der Kontrollgruppe.
  • Insgesamt begannen in der Pasireotid-Gruppe 36 % der Patienten eine anti-diabetische Therapie (in der Regel mit oralen Antidiabetika) während der Studie im Vergleich zu 4,4 % in der Octreotid-Gruppe.
  • Studienabbrüche aufgrund der Studienmedikation waren selten (5 % bzw. 7 % für Pasireotid-LAR-40 mg bzw. -60 mg in C2402), traten aber häufiger in den Pasireotid-Gruppen als in der Kontrollgruppe (0 %) auf.
  • In der Studie C2402 gab es keine Todesfälle, in der Studie C2305 gab es vier Todesfälle (Myokardinfarkt, septischer Schock, Suizid, Aortenaneurysma), je zwei in Interventions- und Kontrollgruppe, die nach Einschätzung der Untersucher und der EMA nicht im Zusammenhang mit der Studienmedikation standen.
  • Das Auftreten von Hyperglykämien und Diabetes war in den Pasireotid – Gruppen häufiger als in der Kontrollgruppe. Allerdings erhielten die Patienten der Kontrollgruppe ihre Medikation entsprechend der Einschlusskriterien seit mindestens sechs Monaten vor Studienbeginn, sodass eine Gewöhnung an das Medikament bzw. eine Selektion von Patienten, die das Medikament eher vertragen, möglich ist.