Pasireotid (1) – Signifor®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Pasireotid wird die Studie B2305 zugrunde gelegt.
  • Bei Studie B2305 handelt es sich um eine randomisierte zweiarmige verblindete Phase-III-Studie ohne Kontrollgruppe.
  • In den beiden Studienarmen wurde Pasireotid in zwei unterschiedlichen Dosierungen geprüft: zweimal täglich je 0,6 Milligramm (1,2 mg Tagesdosis, „1,2 mg-Gruppe“) sowie zweimal täglich je 0,9 Milligramm (1,8 mg Tagesdosis, „1,8 mg-Gruppe“).

erwachsene Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist

• Für erwachsene Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist, liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Pasireotid auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
• Es handelt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung von nicht schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung (Endpunkt "Morbidität") erreicht wird.
• Aufgrund der begrenzten Studiendauer liegen keine Daten vor, die eine Nachhaltigkeit des Effektes zeigen und eine Bewertung von Pasireotid für die Langzeitanwendung zulassen.
• Allerdings spricht ein hoher Anteil an Patienten nicht oder nicht ausreichend auf die Therapie mit Pasireotid an (Non-Responder) oder bricht die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
• Das Auftreten von Hyperglykämien, Diabetes mellitus und kardialen unerwünschten Ereignissen ist kritisch zu bewerten.
• Mortalität
  • In der Studie B2305 traten keine Todesfälle auf.
  • Der Endpunkt „Mittleres freies Cortisol im Urin (mUFC)“ ist als Surrogat für den patientenrelevanten Endpunkt „Gesamtüberleben“ nicht ausreichend validiert.
  • Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens von Pasireotid für den Endpunkt „Gesamtüberleben“ können nicht getroffen werden.
• Morbidität - Mittleres freies Cortisol im Urin
  • In Betrachtung des Endpunktes „Morbidität“ wertet der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Pasireotid als gering.
  • Es handelt sich um eine bisher nicht erreichte moderate Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Verringerung des mUFC erreicht wird.
  • Eine dauerhafte Senkung des pathologisch erhöhten Serum-Cortisolspiegels, erfasst über die Messung des mUFC, ist patientenrelevant.
  • Neben dem Auftreten unerwünschter Ereignisse war ein nicht befriedigendes Therapieansprechen der häufigste Grund für einen Studienabbruch gemäß Intention-To-Treat-Prinzip.
  • Die Studienabbruchrate war auffallend hoch.
  • Valide Aussagen zur Korrelation zwischen dem klinischen mUFC-Ansprechen (Responder, Reduzierer, Non-Responder) und den sekundären Morbiditätsparametern können auf der Grundlage der vorliegenden Daten nicht getroffen werden.
• Morbidität - Blutdruck, LDL-Cholesterin
  • Die Endpunkte „Blutdruck“ und „LDL-Cholesterin“ stellen Surrogatendpunkte dar, die nicht unmittelbar patientenrelevant sind.
  • Die Validität für patientenrelevante Endpunkte im vorliegenden Anwendungsgebiet ist für diese Endpunkte nicht ausreichend belegt.
  • Folglich ist die Verwertung dieser Endpunkte für eine Bewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens von Pasireotid nicht möglich.
• Morbidität - Körpergewicht
  • In Bezug auf den Endpunkt „Körpergewicht“ ist bei Morbus Cushing die krankheitstypisch veränderte Fettverteilung sowie die Abnahme der Muskelmasse von größerer Bedeutung als das absolute Körpergewicht.
  • Die therapeutische Relevanz der Ergebnisse zu diesen Endpunkten ist jedoch aufgrund der Tatsache, dass nicht für alle für die Auswertung zur Verfügung stehenden Patienten (59 bzw. 57 Patienten) Ergebnisse für die jeweiligen Endpunkte vorliegen, sowie aufgrund der Operationalisierung der jeweiligen Endpunkte nur eingeschränkt beurteilbar.
• Morbidität - Depression
  • Der Endpunkt „Depression“ wurde als patientenberichteter Endpunkt über einen Patientenfragebogen erfasst (BDI (Beck Depressions-Inventar)-II-Testverfahren, maximale Gesamtpunktzahl: 63 Punkte).
  • Der nach 6 Monaten berichtete Wert ist um durchschnittlich 4,6 Punkte (1,2 mg-Gruppe) bzw. 5,5 Punkte (1,8 mg-Gruppe) geringer als der Ausgangswert.
  • Die klinische Relevanz der Abnahme der BDI-II-Punktewerte ist aufgrund der genannten Limitationen der Studie B2305 nicht zu beurteilen.
  • Das Ausmaß des Zusatznutzens ist für den Endpunkt „Depression“ daher nicht bewertbar.
• Lebensqualität
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens hinsichtlich der Lebensqualität liegen für Pasireotid Daten des Patientenfragebogens CushingQoL (Quality-Of-Life) vor, einem neuen krankheitsspezifischen Lebensqualitäts-Fragebogen, der in dieser Studie erstmals verwendet wurde (maximale Gesamtpunktzahl: 100 Punkte).
  • Der nach 6 Monaten berichtete CushingQoL-Wert (es liegen für jeweils 56 Patienten Daten vor) ist um durchschnittlich 7,1 Punkte (1,2 mg-Gruppe) bzw. 11,5 Punkte (1,8 mg-Gruppe) höher als der durchschnittliche Ausgangswert von 41,6 bzw. 40,5 Punkten (es liegen für 81 bzw. 78 Patienten Daten vor).
  • Die klinische Relevanz der Differenz der CushingQoL-Punktewerte ist aufgrund der genannten Limitationen der Studie B2305 (insbesondere Fehlen einer Kontrollgruppe und hohe Abbruchrate) nicht zu beurteilen.
  • Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um den Mindestwert für eine klinisch relevante Veränderung zu beurteilen.
  • Die postulierte minimale klinisch relevante Veränderung von 10,1 Punkten (Nelson, 2012) basiert auf der Zulassungsstudie B2305 selbst und leitet sich lediglich aus der Standardabweichung der Messwerte der Patienten ab.
  • Das Ausmaß des Zusatznutzens ist für den Endpunkt „Lebensqualität“ daher nicht bewertbar.
• Nebenwirkungen
  • Den positiven Effekten von Pasireotid stehen unerwünschte Ereignisse gegenüber.
  • In der Studie B2305 kam es bei 98,1 Prozent der Patienten zu mindestens einem unerwünschten Ereignis und etwa ein Viertel der Patienten waren von mindestens einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis betroffen.
  • 17,3 Prozent der Patienten brachen die Behandlung mit Pasireotid aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
  • Am häufigsten traten gastrointestinale unerwünschte Ereignisse, insbesondere Durchfall und Übelkeit, sowie Hyperglykämien und Gallensteine auf.
  • Vor dem Hintergrund des bei Morbus Cushing erhöhten Diabetes- und kardialen Risikos bzw. bereits vorliegenden entsprechenden Komorbiditäten ist das in der Studie B2305 beobachtete häufige Auftreten von Hyperglykämien und von Diabetes mellitus (13 % bzw. 7 %) sowie von kardialen unerwünschten Ereignissen (QT-Verlängerung bei 3,7 % und Sinus-Bradykardie bei 4,3 % der Patienten) kritisch zu bewerten.
  • Die Beurteilung der unerwünschten Ereignisse ist aufgrund der Limitation der fehlenden Kontrollgruppe nur eingeschränkt möglich.