Olipudase alfa (2) – Xenpozyme®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie ASCEND handelt es sich um eine abgeschlossene, doppelblinde Phase III-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Olipudase alfa im Vergleich zu Placebo untersucht wurden.
  • Bei der Studie ASCEND-Peds handelt es sich um eine abgeschlossene, offene, 1-armige Phase I/II-Studie, in der vorwiegend die Sicherheit und Verträglichkeit von Olipudase alfa untersucht wurden.
  • An die 64-wöchige Behandlungsphase der ASCEND-Peds-Studie schloss sich die offene, 1-armige Studie LTS13632 an.

a) Erwachsene mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau wird daher für Olipudase alfa bei Erwachsenen mit einem Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B auf Basis des gezeigten Vorteils bei der Reduktion des Milzvolumens ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Die Aussagekraft der Ergebnisse ist insgesamt aufgrund der geringen Anzahl der in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten eingeschränkt.
• Mortalität
  • In der Studie ASCEND traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Splenomegalie-assoziierte Symptomatik
  • Für den Endpunkt Splenomegalie-assoziierte Symptomatik liegen keine geeigneten Daten vor.
• Morbidität - Fatigue: Brief Fatigue Inventory (BFI)
  • Für den Endpunkt stärkste Fatigue (BFI Item 3) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Daten zum BFI-Gesamtscore, welcher geeignet wäre, den Endpunkt Fatigue insgesamt abzubilden, liegen nicht vor.
• Morbidität - Schmerzen: Brief Pain Inventory – Short Form (BPI-SF)
  • Da sich die Rücklaufquoten des BPI-SF bereits zu Studienbeginn um mehr als 15 % zwischen den Behandlungsgruppen unterscheiden, sind die vorgelegten Auswertungen nicht für die Berücksichtigung in der Nutzenbewertung geeignet.
• Morbidität - Gesundheitszustand: EQ-5D-5L-VAS (visuelle Analogskala des European Quality of Life Questionnaire – 5 Dimensions)
  • Für den EQ-5D VAS zeigt sich in der Studie ASCEND kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Prozentuale Veränderung des Milzvolumens
  • Für den Endpunkt prozentuale Veränderung des Milzvolumens zeigt sich in der Studie ASCEND ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Olipudase alfa gegenüber Placebo.
  • Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse der Langzeitbehandlungsphase der Studie ASCEND, dass im Studienverlauf eine weitere Abnahme des Milzvolumens bis hin zu einer im Mittel milden Splenomegalie erfolgt.
• Morbidität - Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)
  • Für den Endpunkt prozentuale Veränderung der DLCO zeigt sich zu Woche 52 in der Studie ASCEND ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo.
  • Die DLCO wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Surrogatvalidierung lediglich ergänzend.
• Morbidität - Lebervolumen
  • Für den Endpunkt prozentuale Veränderung des Lebervolumens zeigt sich in der Studie ASCEND zu Woche 52 ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo.
  • Obwohl in der Studie eine Reduktion des Lebervolumens gezeigt werden konnte, bleibt daher unklar, inwieweit die unter der Therapie mit Olipudase alfa erreichte Reduktion des Lebervolumens für die Patientinnen und Patienten von Relevanz ist. Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt deshalb lediglich ergänzend.
• Morbidität - Patient Global Impression of Symptom Severity (PGIS)/ Patient Global Impression of Change (PGIC)
  • Sowohl für den PGIS als auch für den PGIC zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Short Form-36 Health Survey (SF-36)
  • Es zeigt sich in der Studie ASCEND weder für den körperlichen Summenscore (PCS) noch für den psychischen Summenscores (MCS) des SF-36 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ASCEND zeigt sich für den Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Hinsichtlich der vorliegenden Angaben zu den schweren UEs ist zu beachten, dass diese in der Studie ASCEND definiert waren als UEs, die gemäß Einschätzung durch die Prüfärztin / den Prüfarzt tägliche Aktivitäten verhindern und eine Behandlung erfordern. Diese Operationalisierung ist für die sichere Abgrenzung schwerer UEs von nicht schweren UEs nicht geeignet.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Olipudase alfa bei Erwachsenen mit einem Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B werden die Ergebnisse der Studie ASCEND herangezogen.
  • In der Studie ASCEND traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunktkategorie der Morbidität zeigt sich für den Endpunkt stärkste Fatigue, erhoben mittels BFI Item 3, den Endpunkt Gesundheitszustand, erhoben mittels EQ-5D VAS, und für die Endpunkte PGIS und PGIC jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigt sich weder für den körperlichen Summenscore (PCS) noch für den psychischen Summenscore (MCS) des SF-36 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunktkategorie der Nebenwirkungen ergibt sich für die Endpunkte SUEs, schwere UEs und Abbruch wegen UEs jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Gesamtschau wird daher für Olipudase alfa bei Erwachsenen mit einem Mangel an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B auf Basis des gezeigten Vorteils bei der Reduktion des Milzvolumens ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.

b) Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Basierend auf den einarmigen Daten sind für die pädiatrische Patientenpopulation grundsätzlich keine vergleichenden Aussagen zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportive Care möglich.
• In der Gesamtschau wird für Olipudase alfa zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
• Die Aussagekraft der Ergebnisse ist insgesamt aufgrund des einarmigen, nicht vergleichenden Designs der Studien eingeschränkt.
• Mortalität
  • In der Studie ASCEND-Peds und der zugehörigen Studie LTS13632 traten keine Todesfälle auf.
  • Die vorgelegten, nicht vergleichenden Daten erlauben jedoch keine Beurteilung im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportive Care.
• Morbidität - Prozentuale Veränderung des Milzvolumens
  • Bei Kindern und Jugendlichen zeigen die Ergebnisse der Studie ASCEND-Peds und der zugehörigen Langzeitstudie LTS13632 ebenfalls eine Besserung der Splenomegalie ausgehend von einer schweren Splenomegalie bei 60 % (n = 12) der Patientinnen und Patienten hin zu einer im Mittel moderaten Splenomegalie zu Woche 157.
  • Zusammengenommen zeigt sich vorliegend durch die Gabe von Olipudase alfa eine relevante Reduktion des Milzvolumens zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline, die in Ihrem Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Körpergröße (z-Score)
  • In der Studie ASCEND-Peds und der zugehörigen Langzeitstudie LTS13632 zeigt sich eine Zunahme der altersabhängigen Körpergröße und eine Annäherung an die Werte der Referenzpopulation.
  • Zusammengenommen zeigt sich vorliegend durch die Gabe von Olipudase alfa eine relevante Zunahme der Körpergröße zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline, die in Ihrem Ausmaß jedoch nicht quantifizierbar ist.
• Morbidität - Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)
  • In der einarmigen Studie ASCEND-Peds konnte für den Endpunkt prozentuale Veränderung der DLCO eine Verbesserung von Baseline zu Woche 52 festgestellt werden.
  • Die DLCO wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Surrogatvalidierung lediglich ergänzend.
• Morbidität - Lebervolumen
  • Auch wenn in der Studie eine Reduktion des Lebervolumens gezeigt werden konnte, bleibt unklar, inwieweit die unter der Therapie mit Olipudase alfa erreichte Reduktion des Lebervolumens für die Patientinnen und Patienten von Relevanz ist. Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt daher lediglich ergänzend.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Die vorgelegten, einarmigen Daten erlauben keine Aussagen zur Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportive Care. Die Ergebnisse werden daher nur ergänzend dargestellt.
• Nebenwirkungen
  • Von 20 Patientinnen und Patienten traten bei 5 Personen (25 %) SUEs und bei 3 Personen (15 %) schwere UEs auf. Keine Person brach die Behandlung aufgrund von UEs ab.
  • Insgesamt lassen sich auf Basis der einarmigen Daten jedoch keine Aussagen zur Bewertung von Olipudase alfa im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportiv Care ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung der Patientenpopulation der Kinder und Jugendlichen legt der pharmazeutische Unternehmer die multizentrische, 1-armige Studie ASCEND-Peds und die zugehörige Langzeitstudie LTS13632 vor. In der Studie ASCEND-Peds wurden Daten in den Bereichen Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie Nebenwirkungen erhoben.
  • Basierend auf den einarmigen Daten sind für die pädiatrische Patientenpopulation grundsätzlich keine vergleichenden Aussagen zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportive Care möglich.
  • In der Studie ASCEND-Peds traten keine Todesfälle auf.
  • In der Endpunkkategorie der Morbidität zeigt sich unter der Behandlung mit Olipudase alfa eine deutliche Reduktion des Milzvolumens. Eine langanhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens ist im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant aufgrund des Risikos einer Splenektomie und der Gefahr einer Milzruptur. Auf Basis der vorgelegten Daten ist keine direktvergleichende Beurteilung des Effektes von Olipudase alfa gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf möglich. Jedoch ist bei der vorliegenden Erkrankung und bei einer im Ausmaß so starken Milzvergrößerung wie sie initial in der Studie ASCEND-Peds vorlag nicht davon auszugehen, dass eine Besserung bzw. spontane Remission des vergrößerten Milzvolumens unter einer Behandlung mit Best Supportive Care zu erwarten ist. Aus diesem Grund können für den Endpunkt „prozentuale Veränderung des Milzvolumens“ in der vorliegenden spezifischen Situation die Ergebnisse der einarmigen Studie für Kinder und Jugendliche zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Auch hinsichtlich der Entwicklung der altersabhängigen Körpergröße (z-Score) ist keine direktvergleichende Beurteilung des Effektes von Olipudase alfa gegenüber dem natürlichen Krankheitsverlauf möglich. Während die Werte zu Baseline überwiegend auf eine unterdurchschnittliche körperliche Entwicklung der Kinder im Vergleich zur Normbevölkerung schließen lassen, näherten sich am Ende der Studie ASCEND-Peds die anthropometrischen Werte an die Werte altersgleicher Kinder der Normbevölkerung an.
  • Sowohl für die Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität als auch für die Endpunktkategorie der Nebenwirkungen lassen sich aufgrund der einarmigen Daten keine Aussagen zur Bewertung von Olipudase alfa im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf unter Best Supportiv Care ableiten.
  • Insgesamt können die gezeigten Vorteile in den Endpunkten „Reduktion des Milzvolumens“ und der Körpergröße (z-Score) im Ausmaß nicht quantifiziert werden, da auf Basis der vorgelegten Daten keine Beurteilung im direkten Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf möglich ist.
  • In der Gesamtschau wird für Olipudase alfa zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.