Olipudase alfa (1) – Xenpozyme®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Olipudase alfa für erwachsene Patientinnen und Patienten mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-II/III-Studie ASCEND der vorgelegt.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Olipudase alfa für Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, einarmige Phase-I/II-Studie ASCEND-Peds zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olipudase alfa bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten im Alter von < 18 Jahren mit nicht-neuronopathischer ASMD vorgelegt.

a) Erwachsene mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau resultiert bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
• Mortalität
  • In der Studie ASCEND traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)
  • Bei der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) handelt es sich um einen Lungenfunktionstest, um Veränderungen in der Funktion der Alveolarmembran zu ermitteln.
  • Der Endpunkt Prozentuale Veränderung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) wurde in der Studie ASCEND als primärer Endpunkt zu Woche 52 erhoben.
  • Für den Endpunkt Prozentuale Veränderung der DLCO zeigte sich in der Studie ASCEND ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legte für die Studie ASCEND zusätzlich eine präspezifizierte Responderanalyse vor. Als Responder werden diejenigen Personen gezählt, die zu Woche 52 eine Verbesserung der DLCO um ≥ 15 % erreichten. Im Interventionsarm der Studie ASCEND zeigten 5 von 18 Personen eine Verbesserung der DLCO um ≥ 15 %. Im Kontrollarm erreichte keine Person eine Verbesserung der DLCO um ≥ 15 %.
  • Der DLCO wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt für Erwachsene mit ASMD wegen der nicht ausreichenden Surrogatvalidierung lediglich ergänzend.
• Morbidität - Milzvolumen
  • Das Milzvolumen wurde in der Studie ASCEND mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfasst. Der Endpunkt Prozentuale Veränderung des Milzvolumens wurde in der Studie ASCEND als primärer Endpunkt zu Woche 52 erhoben.
  • Für den Endpunkt Prozentuale Veränderung des Milzvolumens zeigte sich in der Studie ASCEND ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legte für die Studie ASCEND zusätzlich eine präspezifizierte Responderanalyse vor. Als Responder werden diejenigen Personen gezählt, die zu Woche 52 eine Reduktion der Milzgröße ≥ 30 % erreichten. Im Interventionsarm der Studie ASCEND zeigten 17 von 18 Personen eine Reduktion der Milzgröße ≥ 30 %. Im Kontrollarm erreichte keine Person eine Reduktion der Milzgröße ≥ 30 %.
  • Eine langanhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme beeinträchtigender Krankheitssymptome und Verbesserung der Lebensqualität wird als patientenrelevant erachtet.
  • Für Olipudase alfa konnte jedoch keine Verbesserung der Symptomatik oder der Lebensqualität gezeigt werden.
  • Ungeachtet dessen ist eine langanhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant aufgrund der Gefahr einer Milzruptur und des Risikos einer Splenektomie mit den damit verbundenen Risiken des Auftretens von Postsplenektomie-Komplikationen (v.a. Immuninkompetenz bzw. des Auftretens schwerer bakterieller Infekte).
  • Aufgrund der fehlenden Verbesserung der Symptomatik und der Lebensqualität ist der gezeigte Vorteil für den Endpunkt Milzvolumen jedoch in seinem Ausmaß nicht quantifizierbar.
• Lebensqualität - Short Form-36 Health Survey (SF-36)
  • In der Studie ASCEND wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels des Short-Form-36 Health Survey (SF-36) erhoben.
  • In der Studie ASCEND zeigte sich sowohl für den psychischen Summenscore (MCS) als auch für den körperlichen Summenscore (PCS) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ASCEND zeigte sich für die Endpunkte SUEs und schwere unerwünschte Ereignisse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Olipudase alfa und dem Kontrollarm.
  • In der Studie ASCEND brach keine Person die Behandlung aufgrund von UE ab. Daraus ergibt sich für den Endpunkt Therapieabbrüche aufgrund von UE kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auf Ebene der SOC (Systemorganklasse) und PT (bevorzugter Begriff) zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine Vor- oder Nachteile für Olipudase alfa gegenüber Placebo.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Olipudase alfa für Erwachsene mit ASMD außerhalb des ZNS mit Typ A/B oder Typ B wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-II/III-Studie ASCEND vorgelegt.
  • Aus der Studie ASCEND ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen.
  • In der Studie ASCEND traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunkte der Kategorie Morbidität Fatigue (BFI), Schmerzen (BPI-SF), Gesundheitszustand (EQ-5D-5L-VAS) und PGIS zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt PGIC konnte für das Symptom „Atemnot“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo gezeigt werden, dessen klinische Relevanz unklar ist. Für den PGIC zeigte sich für die Symptome „Abdominale Probleme“, „Körperschmerz“, „Fatigue“ und „Fähigkeiten tägliche Aktivitäten auszuführen“ jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für den Endpunkt Prozentuale Veränderung des Milzvolumens zeigte sich in der Studie ASCEND ein statistisch signifikanter Vorteil von Olipudase alfa gegenüber Placebo, der in seinem Ausmaß nicht quantifizierbar ist.
  • In der Kategorie Lebensqualität konnte für den Endpunkt SF-36 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt werden.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau keine Vor- oder Nachteile für Olipudase alfa.
  • In der Gesamtschau ergibt sich ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B

• Mortalität
  • In der ASCEND-Peds traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO)
  • Bei der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) handelt es sich um einen Lungenfunktionstest, um Veränderungen in der Funktion der Alveolarmembran zu ermitteln.
  • Der DLCO wird als Surrogatendpunkt betrachtet. Auf Grundlage der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Studie kann nicht die Schlussfolgerung gezogen werden, dass der DLCO ein valider Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte ist.
  • Die Darstellung der Ergebnisse zu diesem Endpunkt erfolgt wegen der nicht ausreichenden Surrogatvalidierung lediglich ergänzend.
  • Der Endpunkt Prozentuale Veränderung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) wurde in der Studie ASCEND-Peds zu Woche 52 erhoben. In der einarmigen Studie ASCEND-Peds konnte für den Endpunkt Prozentuale Veränderung der DLCO eine Verbesserung von Baseline zu Woche 52 festgestellt werden.
  • Die Ergebnissicherheit und Interpretierbarkeit der Ergebnisse ist aufgrund des offenen Studiendesigns ohne Kontrollgruppe jedoch sehr limitiert, daher lassen sich keine Aussagen zum Zusatznutzen für Olipudase alfa ableiten.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie ASCEND-Peds mittels PedsQL erhoben. Der PedsQL ist ein generisches Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Der PedsQL für 5- bis 18-Jährige besteht aus 23 Items, die in vier Domänen (körperliche, emotionale, soziale und schulische Fähigkeiten) unterteilt werden. Für die 2- bis 4-Jährigen umfasst der von den Eltern auszufüllende Fragebogen 21 Items mit denselben Domänen. Die Werte werden anschließend auf eine Skala von 0 bis 100 transformiert, wobei höhere Werte für eine bessere Lebensqualität stehen. Es kamen vorliegend die altersgerechten, selbst- und fremdberichteten Versionen für die Altersgruppen 2 bis 4 Jahre und 5 bis 18 Jahre zum Einsatz, wobei die Version für die Altersgruppe 2 bis 4 Jahre ausschließlich fremdberichtet erhoben wurde. Die Fremdeinschätzung erfolgte durch die Eltern/Betreuungspersonen. Aus den Studienunterlagen geht nicht hervor, auf welchen Bezugszeitraum sich der Fragebogen bezieht.
  • In der Studie ASCEND-Peds wurde für die patientenberichtete Version (5-18 Jahre) sowohl für den Gesamtscore als auch für die Domänen Physische Gesundheit und Psychosoziale Gesundheit eine Verbesserung der Lebensqualität zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline festgestellt. Für die elternberichtete Version (2-4 Jahre) wurde für die Domäne Physische Gesundheit eine Verbesserung der Lebensqualität zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline gezeigt.
  • Aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe lässt sich allerdings keine valide Interpretation und Bewertung der Ergebnisse zum vorliegenden Endpunkt ableiten. Insgesamt lässt sich für die Lebensqualität keine Aussage zum Zusatznutzen treffen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ASCEND-Peds traten bei 5 von 20 Patientinnen und Patienten (25%) SUEs auf. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden für 3 von 20 Patientinnen und Patienten (15%) festgestellt.
  • In der Studie ASCEND-Peds brach keine Person die Behandlung aufgrund von UE ab.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen lässt sich aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Olipudase alfa für Kinder und Jugendliche mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B, wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende, multizentrische, einarmige Phase-I/II-Studie ASCEND-Peds vorgelegt.
  • Aus der Studie ASCEND-Peds ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität sowie zu Nebenwirkungen.
  • Für die vorliegende Bewertung liegt keine Kontrollgruppe für eine vergleichende Bewertung vor.
  • In der Studie ASCEND-Peds traten keine Todesfälle auf.
  • In der einarmigen Studie ASCEND-Peds konnte im intraindividuellen Vergleich zu Baseline eine Zunahme der altersabhängigen Körpergröße (z-Score) zu Woche 52 beobachtet werden. Während die Werte zu Baseline überwiegend, auf eine unterdurchschnittliche körperliche Entwicklung der Kinder im Vergleich zur Normbevölkerung schließen lassen, haben sich am Ende der Studie ASCEND-Peds die anthropometrischen Werte an die Referenzpopulation altersgleicher Kinder der Normbevölkerung angenähert.
  • Eine langanhaltende Verringerung des pathologisch erhöhten Milzvolumens ist im vorliegenden Anwendungsgebiet patientenrelevant aufgrund des Risikos einer Splenektomie und der Gefahr einer Milzruptur.
  • Durch die Gabe von Olipudase alfa zeigt sich eine relevante Reduktion des Milzvolumens zu Woche 52 im Vergleich zu Baseline.
  • Insgesamt können die vorgelegten Daten zur Körpergröße sowie zum Milzvolumen dennoch nur schwer in ihrer Bedeutung interpretiert werden, da auf Basis der vorgelegten Daten keine Beurteilung im direkten Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf möglich ist.
  • In der Studie ASCEND-Peds wurden zudem Endpunkte zur Untersuchung der Symptomatik mittels PedsQL Multidimensional Fatigue Scale und PedsQL Pediatric Pain Questionnaire erhoben. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem für die pädiatrische Patientenpopulation geeignetem Messinstrument PedsQL erhoben. In der vorliegenden Bewertung lassen sich aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe und des offenen Studiendesigns allerdings keine validen Aussagen zu diesen Endpunkten ableiten.
  • Hinsichtlich der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen sind unter der Behandlung mit Olipudase alfa zum Teil schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten. Keine Person brach die Behandlung aufgrund von UE ab. Da kein Vergleich mit einer Kontrollgruppe vorliegt, lassen sich keine validen Aussagen ableiten.
  • In der Gesamtschau wird für Olipudase alfa zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Manifestationen eines Mangels an saurer Sphingomyelinase (ASMD) außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) mit Typ A/B oder Typ B ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.